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研究速递 |侯凡凡院士团队发现肾-脑交感神经环路活化驱动进行性肾损伤和心力衰竭

2023-05-29作者：壹声资讯

原创

慢性肾脏病（CKD）和心力衰竭（HF）是危害人类健康的重大公共健康问题。CKD和HF的高发人群包括老年人、高血压、糖尿病等代谢性疾病患者。这两种疾病常在同一患者中存在，是增加患者死亡风险的重要原因。这些现象提示肾脏和心脏之间存在重要的病理生理联系，“心肾综合征”即是这一重要相互作用的具体体现，但其潜在机制仍知之甚少。

近年的研究逐渐关注交感神经系统在CKD和HF进展中的作用。肾脏可接受来自大脑的交感传出冲动，是交感神经的效应器。肾脏还有丰富的感觉（传入）神经分布，可以作为感受器向中枢传递信息；因此肾脏有可能通过感觉（传入）神经将信息传递给中枢（大脑），以调节中枢向肾脏或心脏的交感放电。然而，连接肾传入冲动、脑核团以及控制交感传出冲动的肾-脑交感环路尚不明确，这种肾-脑环路激活的机制仍有待阐明。

2023年5月12日，南方医科大学侯凡凡院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“A kidney-brain neural circuit drives progressive kidney damage and heart failure”的研究论文，该研究揭示了肾-脑交感环路的生物学基础，并证实该肾-脑环路的活化介导肾脏和心脏之间的相互作用，并驱动进行性肾损伤和心力衰竭。

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该研究将病毒示踪技术与光遗传学技术相结合，绘制了一条多突触脑内环路，该环路将肾传入神经连接到穹隆下器（SFO）-室旁核（PVN）-延髓头端腹外侧（RVLM）这一脑内环路，从而参与调控中枢交感输出。CKD或HF时，肾脏向中枢的交感传入冲动增加，激活该脑内环路，增加中枢向肾脏和心脏的交感传出冲动，从而导致肾脏/心脏交感递质介导的炎症和纤维化。这一过程形成病理性正反馈环，促进CKD和HF的持续进展。在实验性CKD和HF模型，通过去除肾脏传入神经、选择性敲除SFO中血管紧张素Ⅱ 1a型受体、阻断肾脏-SFO的神经投射等方式阻断该肾-脑神经环路，显著改善肾脏和心脏的结构损伤和功能障碍。该研究证实脑-肾对话是介导心肾相互作用，促进CKD和HF进展的重要机制，并揭示了脑-肾对话的生物学基础-交感反射弧活化的机制，为通过抑制肾-脑交感弧防治CKD和HF进展提供了理论基础。

此外，由于交感神经的末梢广泛分布于全身多个组织器官、包括阻力小血管、白色脂肪组织和骨骼肌等与心血管疾病密切相关的组织，课题团队还同时研究了CKD时，该肾-脑交感环路对CKD高血压和胰岛素抵抗的作用。

高血压是增加CKD患者心血管事件和死亡风险最重要的危险因素之一，肾性高血压的机制仍未阐明。课题团队首次证实，慢性肾脏损伤通过激活肾-脑交感反射弧，增加中枢向阻力小血管的交感放电；这种持续增加的交感放电损伤内皮细胞依赖的阻力血管舒张效应，导致肾性高血压发生发展。

该研究首次证实CKD时肾-脑-阻力血管之间存在相互作用；阻断肾-脑交感反射弧可能成为肾性高血压治疗的新干预措施。该研究结果发表于J Am Soc Nephrol (IF 14.978)。期刊Nat Rev Nephrol、Circ Res 2 次评价 “该研究为防治CKD多器官损伤提供了新靶标”。

胰岛素抵抗是CKD患者心血管不良预后的独立危险因素，但CKD时胰岛素抵抗的发病机制尚未阐明。课题团队通过实验研究首次证实，慢性肾损伤通过激活肾-脑交感反射弧，增加中枢向脂肪和肌肉组织的交感传出信号，损伤肌肉血流灌注，减少脂肪和肌肉胰岛素依赖的葡萄糖摄取，导致胰岛素抵抗；并通过CKD人群队列进一步证实CKD患者脂肪和肌肉组织交感神经活性与胰岛素敏感性呈正相关关系，证实CKD时肾-脑交感反射环活化是脂肪和肌肉功能障碍的重要机制，抑制交感反射环活性可能为防治CKD胰岛素抵抗提供新途径。研究结果在期刊 EBioMedicine (IF 11.205) 等发表论著2篇，其中1篇被选为封面论文。

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研究总结图

这一系列研究由侯凡凡院士主导，曹维教授等在南方医科大学南方医院国家器官衰竭防治重点实验室完成。该团队的系列研究首次揭示了连接肾传入神经冲动、脑内核团以及调控中枢交感传出冲动的肾-脑交感神经环路。该肾-脑交感环路在CKD或HF中被激活，促进CKD及其心血管并发症的发生发展。

这些结果为揭示肾脏传入神经调控心肾综合征的机制提供了新的理解，为揭示CKD进展及多器官并发症的分子机制提供了重要证据；为临床防治CKD及其心血管并发症提供了新干预靶标。

鉴于射频消融去肾神经手术在临床治疗难治性高血压中的应用，研究为通过射频消融去肾神经手术阻断肾-脑交感弧，从而防治CKD和HF进展提供了理论依据。

END

来源：南方医科大学南方医院供稿

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