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2025年7月25日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣、孙聪团队与中山大学医学院张华团队在《自然微生物学》（Nature Microbiology）在线发表题为“桥粒芯糖蛋白2是EB病毒感染上皮细胞的主导进入受体”的研究成果。该研究首次发现桥粒芯胶黏蛋白2（desmocollin 2，DSC2）可以介导EBV感染非人源细胞系，为后续构建感染EBV动物模型提供了重要理论基础和关键靶点。
EB病毒（ EBV）属于人类疱疹病毒γ亚科，与多种疾病相关，包括传染性单核细胞增多症（IM）、多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及多种肿瘤（如鼻咽癌、EBV相关性胃癌、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。人类B细胞和上皮细胞是EBV的主要宿主细胞。EBV入侵宿主细胞机制非常复杂，需要多个病毒包膜糖蛋白与不同宿主因子协同作用决定其宿主嗜性。曾木圣教授团队长期致力于阐释EBV入侵宿主细胞机制，在国际上率先报道了多个EBV感染上皮细胞关键受体，包括促进病毒黏附的NMHC-IIA、介导病毒内化的NRP1及触发病毒-宿主膜融合的EphA2。
近期，曾木圣教授团队还在《自然》（Nature）报道了EBV感染B细胞和上皮细胞的通用受体R9AP，突破了传统EB病毒感染机制的理论认知。然而人类是EBV的唯一自然宿主，EBV无法感染非人源细胞尤其是上皮细胞，阻碍了EBV感染及疾病动物模型（尤其是鼻咽癌）构建。但是目前尚不清楚是否存在介导EBV感染非人源细胞决定性宿主受体，挖掘这一关键宿主受体将直接决定能够构建出天然EB病毒上皮细胞感染动物模型。
围绕这一关键问题，团队首先在仓鼠上皮细胞CHO-K1中共表达既往发现的人NMHC-IIA、NRP1和EphA2等上皮细胞EB病毒受体，然而，无论是单一转染还是协同转染均无法介导EBV感染，表明已知受体并不决定EB病毒的上皮细胞感染宿主，介导宿主限制性的EB病毒上皮细胞受体仍有待挖掘。
为筛选介导EBV入侵上皮细胞的关键宿主因子，团队运用人类全基因组CRISPR敲除文库和siRNA文库在EBV易感上皮细胞系HEK293中筛选促病毒感染的宿主因子，发现DSC2是EBV感染上皮细胞的潜在宿主因子。在鼻咽和胃上皮细胞系中敲除DSC2后，EBV感染率显著降低；而回补DSC2表达后，感染能力得以恢复。更为重要的是，在不同仓鼠细胞系中表达人DSC2，均可使其获得对EBV的易感性。通过免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation，Co-IP）和表面等离子共振技术（Surface Plasmon Resonance，SPR）实验发现DSC2通过其胞外域（尤其是preEC-EC2区域）直接结合EBV糖蛋白gH/gL。
团队进一步利用AlphaFold3模型预测了DSC2-EBV gH/gL互作位点，突变上述互作位点氨基酸显著抑制二者互作和EBV感染。值得注意的是，课题组还发现在EPHA2敲除的上皮细胞中，DSC2可显著恢复EBV感染与融合能力。
DSC2利用EphA2介导EB病毒感染上皮细胞机制
综上，这项研究首次发现了EB病毒感染上皮细胞的宿主决定性受体DSC2，揭示了DSC2作为重要上游受体协同EphA2完成EB病毒上皮细胞感染的机制，同时建立了仓鼠EB病毒易感细胞系CHO-DSC2等一系列鼠源易感细胞株，为后续高效EB病毒上皮细胞感染动物模型及相应的感染后上皮细胞恶性肿瘤模型的建立奠定了重要基础。
中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、孙聪副研究员和中山大学医学院张华副教授为本文的共同通讯作者。中山大学医学院张华副教授、中山大学附属第六医院李雨纯技师、中山大学医学院硕士研究生庞德、中山大学肿瘤防治中心谢楚博士为本文的共同第一作者。该研究也获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等基金支持。
副主任、副院长,“国际EB病毒及相关疾病研究协会”主席、中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会主委、广东省肿瘤免疫与疫苗工程技术研究中心主任及2024 Gordon Research Conference鼻咽癌国际会议主席。入选国家高层次人才、“南粤百杰”和第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家等。获国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划2项及多项国家自然科学基金重点项目。以通讯（含共同通讯）在Nature，Nat Microbiol (2篇)，Cell Host Microbe，Cancer Cell，Cell Res (2篇)等国内外著名期刊发表论文116篇；论文WOS总引用超1.5万次。以第一完成人获国家自然科学奖二等奖（2023）、教育部自然科学奖一等奖（2022）以及广东省自然科学奖一等奖（2018、2023）。
副研究员、中国研究性医院学会病毒肿瘤学专委会青年委员、2024 Gordon Research Seminar鼻咽癌国际青年会议主席。以第一及通讯作者（含共同）Nature, Cell Host Microbe, Nat Microbiol, Nat Commun, Cell Rep, Sci Adv, Adv Sci, Signal Transduct Target Ther, Sci Bullet等高水平期刊上发表论文25篇，主持国家自然科学基金青年基金C类、博士后特别资助、博士后面上项目等多项项目并参与包括国家重点研发计划、国家重大科技专项、国家自然科学基金重点项目等。
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 陈鋆 文朝阳 周昕熙
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