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首先,祝贺我国自主原研的“双艾”成功获批晚期肝癌一线治疗适应症,为广大肝癌患者提供了疗效更出色、可及性更佳全新治疗选择。从CARES-310研究数据看,“双艾组合”无论是在中晚期肝癌的转化治疗还是系统治疗均取得了令人瞩目的成果。在临床医生较为看重的起效时间与肿瘤缓解时间方面,“双艾组合”中位至缓解时间(mTTR)仅为1.9m (对照组 3.7m),这是所有治疗组合中相对起效最快的组合之一,并且ORR达到33.1%(mRECIST标准),同时“双艾”组患者肿瘤缓解时间较长,中位缓解持续时间(mDOR)达到14.8个月,为转化治疗奠定了良好的基础。在系统治疗方面,“双艾”组合的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)同样具有明显优势。值得一提的是,我们中心所开展的“双艾”联合全身FOLFOX方案的研究用作既往难治患者具有十分出色的疗效,可为其带来显著获益。基于此,我们也将初步探索成果于2023美国临床肿瘤学会(ASCO 2023)上展示。
具体到转化治疗来说,依据患者特点制定出合理的转化治疗方案至关重要。首先是患者选择,转化治疗适用于肿瘤未发生转移、肝功能良好患者,另外肿瘤局限在一侧未合并主干癌栓的患者更易转化成功,如剩余肝脏体积不足的孤立性大肝癌。至于转化治疗方案选择,可采用以靶免联合为基础的多维度治疗,以满足转化效率高、肿瘤缓解时间长、安全性好的要求。
此外,转化治疗的疗效评估非常重要,在外科学角度评估中,重点考察患者剩余肝脏体积以及剩余肝脏储备功能;肿瘤学角度评估则关注转化治疗是否为患者带来病理学缓解(影像学评估PR、CR或达到主要病理缓解MPR)、肿瘤退缩等。
相信在未来,随着探索地不断深入,“双艾”定能进一步展现其在转化治疗方面的重要价值,作为优选方案惠及广大患者。
近年来,肝癌的多学科治疗(MDT)已成为国际标准,作为医院医疗体系的重要组成部分,肝癌MDT造福诸多患者,为其带来显著的获益。
在我国,肝癌MDT治疗同样受到密切关注,由于肝癌有外科治疗、介入治疗、药物治疗、放射治疗等诸多方法,但不同的治疗方法存在各自的优势和缺陷,且适应症有重叠,因此,组建肝癌MDT治疗团队可更好地平衡方案选择;同时,既往分科诊疗体制使肝癌患者分散就医,治疗无序,一定程度上限制了临床疗效。
在此背景下,建立和推广肝癌MDT势在必行,通过融合多领域专家,针对患者个体情况展开积极讨论,为广大肝癌患者带来更高效、全面、个体化的综合治疗,惠及更多患者。中山大学肿瘤防治中心基于肝癌MDT理念,建立了完备的多学科治疗制度,并将其纳入到医疗管理规范之中,定期开展会诊,以最大化肝癌患者的获益程度。本人也依托中国抗癌协会专业委员会,制定了《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》,推动肝癌MDT诊疗的发展。
在精准诊疗时代背景下,得益于基础研究和临床研究之间转化的加速,药物研发得到了快速发展。与此同时,肿瘤学、外科学理念也在不断革新。这些变化都使得中国原发性肝癌诊疗水平取得长足的进步。其中,拜耳肿瘤15年的陪伴功不可没,为中国患者带来了索拉非尼、瑞戈非尼等革命性靶向药物,直至今日仍是中晚期肝癌不可或缺的治疗药物。特别是近年来,瑞戈非尼在联合TACE以及联合免疫等方面的探索,又为中晚期肝癌治疗格局带来了新的生机。最后,在CCS 2022肝癌靶向治疗专场的学术平台中,希望大家畅所欲言,为进一步提高我国肝癌诊疗水平建言献策。
实际临床工作中,介入科医生、肝胆外科医生,甚至部分内科医生都会进行TACE操作。在多学科协作模式的推进之下,为了进一步提高TACE治疗效果,改善肝癌患者预后,MDT会诊不可或缺,全面覆盖诊断、治疗方案选择、治疗操作、预后随访等全程管理的多个环节。中国肝癌患者数量庞大,每一个环节的改善都将在一定程度上挽救更多人的生命。指南的更新为TACE在临床中的应用提供了更详细、专业的指导。对于早期肝癌而言,TACE基本实现了和外科手术相同的治疗效果;对于中晚期肝癌而言,基于TACE的联合治疗可以贯穿患者的治疗全程。换言之,TACE已成为肝癌全程管理中的核心。
TACE联合靶向治疗已成为一大趋势,因此,熊斌教授在汇报中提到的TKI药物耐药的Cross Talk机制也受到了介入科医师的高度关注。瑞戈非尼做为多靶点TKI药物,在阻断EGFR通路及下游相关通路方面具有显著的优势,可以最大程度地减少原发性耐药、避免继发性耐药的发生,在TACE联合瑞戈非尼的二线探索中也取得了14.3个月OS、62.5%ORR的亮眼成绩。作为综合治疗中的一大手段,希望越来越多的医生可以关注TACE治疗的优势和适应证,同时也需要各位同道继续努力,在TACE规范化、高质量化的发展中贡献自己的力量。
自2007年索拉非尼上市之后,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药物成为中晚期肝癌系统治疗的基石,并延续至今。尽管如此,TKI类药物耐药仍是绝大多数肝癌患者需要面对的棘手问题。在耐药的发生机制方面,Cross Talk的探索由来已久,在包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多个瘤种均存在Cross Talk现象。信号通路将各个信号串联成线在肝癌发生发展中发挥各自独立作用,同时,不同通路间某些信号的Cross Talk使信号传导成为一个网络。具体而言,即一个受体可同时激活几条细胞内信号传导通路 ,而且不同信号传导通路还存在相互作用,当通路中某个靶点被抑制,肿瘤细胞通过信号通路交互作用使其下游信号重新被激活,绕过该靶点继续传导,从而产生耐药。
由于肝癌发病机制复杂,涉及基因突变、信号传导通路异常等等。研究表明,在诸多相关靶点中,EGFR高表达及其下游信号通路激活是引起肝癌系统治疗耐药的主要原因之一。通过CRISPR-Cas9高通量功能基因筛选技术,发现敲除EGFR可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性,提示EGFR可能是TKI类药物的耐药靶点。
介入治疗是肝癌治疗的重要手段,中国肝癌介入治疗在实践中已经形成具有中国特色的临床经验。TACE是公认的肝癌非手术治疗中最常用的方法之一,对101项临床研究,共计10,108例患者进行分析显示,TACE治疗肝癌ORR达到52.5%,OS为19.4个月,证实TACE经典地位不可撼动。同时,肝动脉灌注化疗(HAIC)也是肝癌介入治疗的手段之一,中国规范/指南推荐TACE抵抗、肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)、肝外转移等患者接受HAIC治疗。此外,对于存在PVTT的肝癌患者,中西方治疗策略存在差异,西方国家以靶向治疗为主,而中国则根据不同分期采用不同策略,对合并PVTT的治疗手段更积极。中国创新的门静脉粒子条、粒子支架术等治疗手段也取得良好疗效。
中国肝癌治疗重视综合治疗,利用介入治疗、靶向治疗和抗病毒治疗等手段进行积极干预。国内TACE+索拉非尼/瑞戈非尼方案更是大放异彩,多个中心的研究显示出显著的生存获益。纵览TACE+系统治疗的成功经验,提示在肝癌治疗中,“按需”应用TACE、首次TACE即联合治疗和足够的综合治疗时间是提高治疗效果的有效途径。
华中科技大学同济医学院附属协和医院熊斌教授介绍,我国肝癌患者多数确诊时已是中晚期,TACE是最常用治疗手段之一,我国肝癌多学科综合治疗已达共识,提倡TACE为基础的综合治疗。TACE+局部治疗的临床应用已获得充分依据,TACE联合手术、消融治疗和放疗均被证实能够提高患者生存。
随着靶向免疫药物进展,TACE联合系统治疗面临更多选择,但TACE联合靶向治疗仍是中坚力量。从机制来看,TACE联合靶向治疗机制互补,协同增效。从临床疗效来看,TACTICS研究证实TACE+索拉非尼显著改善无进展生存(PFS),OS突破36个月,国内多项研究也证实,TACE+索拉非尼显著延长OS超过50%。准确定义疾病进展,掌握合理换药时机,是延长生存的关键。瑞戈非尼作为肝癌二线标准治疗,其联合TACE也在积极探索中,两项中国研究证实,TACE+瑞戈非尼治疗ORR达62.5%,中位OS达14.3个月。免疫治疗药物尽管火热,但多处于研究阶段,TACE+免疫治疗不能解决TACE导致的VEGFR上调的问题,且TACE+免疫治疗临床研究尚在探索中,疗效待验证。TACE+靶向+免疫治疗疗效及安全性尚待研究探索。(本文由熊斌教授审校)
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