免疫联合化疗是目前指南推荐的驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗标准模式之一。

对于晚期肺鳞癌患者，以KEYNOTE-407研究为代表的一系列研究数据显示，免疫联合化疗在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）等方面的获益均优于单纯化疗。其中，KEYNOTE-407是目前唯一有成熟OS数据的相关研究。KEYNOTE-407^[1]中国人群长期随访（中位28.1个月）数据显示，接受帕博利珠单抗联合化疗可以较单纯化疗降低疾病进展和死亡风险（中位OS：30.1个月 vs 12.7个月，HR=0.44；中位PFS：8.3个月 vs 4.2个月，HR=0.35）。中国人群^[1]中位OS、2年OS率、PFS和ORR较全球人群^[2]更具获益优势（中国人群长期随访：中位OS：30.1个月；2年OS率：56.9%；中位PFS：8.3个月；ORR：80%，较单纯化疗提高36.7%。全球人群3年随访：中位OS：17.2个月；2年OS率：36.0%；中位PFS：8.0个月；ORR：62.6%，较单纯化疗提高23.8%），且安全性良好。

此外，GEMSTONE-302^[3]、CHOICE-01^[4]和Empower-Lung 3（Part 2）^[5]等研究数据更新，不断验证了：不同病理分型、不同PD-L1表达水平的晚期NSCLC患者均可从免疫联合化疗中获益。

除了单免联合化疗外，双免联合/不联合化疗方案在晚期NSCLC中也有了进一步探索。POSEIDON^[6]最新研究数据显示，双免联合化疗的OS和PFS均优于单纯化疗，提示双免联合化疗可能是转移性NSCLC一线治疗新选择，但方案安全性有待进一步验证。CheckMate 9LA研究^[7]2年OS数据更新，同样提示了双免方案的安全性问题。如何平衡晚期NSCLC一线疗效和安全性仍需继续探索。

2021 WCLC和ESMO大会公布的一系列关于真实世界人群、PD-L1高表达、长周期给药、合并脑转移、吸烟以及驱动基因阳性患者应用免疫治疗的研究结果，进一步完善了晚期NSCLC免疫治疗在真实世界以及特殊人群中的循证证据。

一项来自河南省肿瘤医院的研究（n=305）^[8]显示，晚期NSCLC免疫治疗真实世界获益与随机对照试验（RCT）相似（中位OS：22.1个月 vs 20.5个月，P=0.3223；中位PFS：13.5个月 vs 15.5个月，P=0.9127）。多项针对PD-L1高表达患者的真实世界研究^[9-11]提示，免疫单药与免疫联合化疗的生存获益相似。帕博利珠单抗不同给药周期研究^[12]显示，帕博利珠单抗400 mg Q6W与200 mg Q3W的安全性相似，两组3-5级不良事件（AE）发生率无统计学差异（P=0.835）。

针对特殊人群，CheckMate 9LA事后分析^[13]报道了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗治疗NSCLC脑转移患者较化疗组的PFS和OS获益以及短期颅内肿瘤负荷下降（中位OS：19.3个月 vs 6.8个月，HR=0.43；中位PFS：10.6个月 vs 4.1个月，HR=0.40；中位颅内PFS：13.5个月 vs 4.6个月，HR=0.36）。RATIONALE-304（非鳞癌）^[14]和RATIONALE-307（鳞癌）^[15]研究提示，免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC，非鳞癌亚组人群中吸烟人群有显著获益（中位PFS：9.7个月 vs 4.6个月，HR=0.466），鳞癌亚组人群中无论吸烟史均可获益。

对于免疫治疗在存在敏感突变NSCLC患者中的应用也有了初步探索。其在EGFR突变、EGFR EXON20ins突变、ALK突变、MET外显子14跳跃突变以及HER2突变的NSCLC患者中展现出一定应用前景。但这些研究样本量均较小，仍需更多研究证实。

免疫治疗发展如火如荼，探索新联合方案、开发新靶点药物是克服免疫耐药并进一步提升NSCLC免疫治疗疗效的关键。

在Atalante-1研究^[16]中，OSE2101作为一种针对HLA-A2+限制性新表位的肿瘤疫苗，用于继发性免疫耐药的HLA-A2+ NSCLC患者，具有比多西他赛或培美曲塞更好的生存获益（中位OS：1.1个月 vs 7.5个月，HR=0.59）。DUBLIN-3研究^[17]结果显示，相较于单纯化疗，经治NSCLC患者使用普那布林（一种微管蛋白抑制剂）联合化疗具有长生存获益（2年OS率：35.82% vs 11.88%，P=0.0026）。Sitravatinib（RTK抑制剂）联合免疫治疗^[18]在经治患者中亦表现出良好获益（ORR：18%；中位PFS：5.7个月；中位OS：14.9个月）。此外，还有多项免疫联合RTK抑制剂或TIGIT抑制剂用于初治或免疫治疗耐药的研究正在进行中。多个ADC药物也在复发难治的晚期/转移性NSCLC中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。

总体而言，克服耐药新联合研究已取得初步成果，未来可期。