近日，在天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所“肿瘤防治研究十四五专项计划”青年人才培育项目支持下，生物技术研究室王建课题组在国际知名期刊《科学免疫学（Science Immunology）》（中国科学院一区/影响因子24.8分）发表论文“STING licensing of type I dendritic cells potentiates antitumor immunity”。

该研究以STING信号通路应用于肿瘤治疗为切入点，开发了新型pH敏感性纳米颗粒STING激动剂-PolySTING，证明了其在癌症免疫治疗中的作用。PolySTING是将cGAMP封装在由STING活化聚合物组成的胶束基质中，为STING活化提供了“冲击和锁定（shock-and-lock）”机制。这种独特新颖的设计使PolySTING能够特异靶向树突状细胞亚型cDC1，从而产生强大的抗肿瘤免疫疗效，并显示出比传统STING激动剂更宽的治疗窗口。天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所生物技术研究室王建教授、中国药科大学李苏昕教授、美国得克萨斯大学西南医学中心Maggie Wang研究生为本论文的共同第一作者，美国得克萨斯大学西南医学中心高金明教授为本论文的通讯作者。

免疫疗法给癌症治疗带来革命性的变化，天然免疫系统在启动和维持T细胞免疫应答中发挥重要作用。干扰素基因刺激蛋白STING是近些年抗肿瘤免疫应答的明星靶点。STING通路激活TBK1和转录因子IRF3促进Ⅰ型干扰素IFN、细胞因子和趋化因子分泌，启动天然免疫，进而连接适应性免疫应答。传统STING激动剂由于体内稳定性差、肿瘤靶向非特异性、缺乏细胞特异靶向和药代动力学等诸多原因而使其临床应用受到限制。鉴于STING在正常组织和肿瘤中广泛表达，STING组织特异性激活的潜力可能支持保护性或病理性反应，STING的激活选择性发生在何种细胞类型中，以最佳激发抗原特异性抗肿瘤T细胞反应，目前尚不清楚。

在此项研究中，课题组利用PolySTING的生物学特性来研究其激活STING诱导的抗肿瘤免疫反应。首先发现PolySTING能够靶向蓄积在肿瘤组织并对结直肠癌MC38荷瘤小鼠达到100%治愈效果。后续研究发现肿瘤微环境高分泌趋化因子CCL4/5募集cDC1至肿瘤部位继而调控下游效应性CD8⁺ T细胞发挥免疫疗效。进一步采用条件敲除小鼠模型XCR1^creSTING^fl/fl研究证实PolySTING选择性激活DC亚群cDC1中STING通路，对诱导T细胞免疫反应是必不可少的。进一步将cDC1过继回输至Batf3^-/-小鼠体内，PolySTING的抗肿瘤疗效得以恢复。

基于动物实验结果，课题组建立了cDC1中STING激活的免疫标志物组合（XCR1⁺STING⁺CXCL9⁺），后续利用多重免疫荧光染色比较了新辅助化疗（NAC）和新辅助PD-1抑制剂联合化疗（NAPC）治疗后手术切除肿瘤组织内该组合标志物的表达差异以及与肿瘤患者的预后关系，发现XCR1⁺STING⁺CXCL9⁺高表达与病人良好预后密切相关。空间分析显示STING激活的cDC1与CD8⁺ T细胞距离更近，表明STING活化的cDC1可能作为患者对癌症免疫疗法反应的预后生物标志物（该部分研究结果被选为2024年2月份期刊Featured Image Online）。

总体而言，该研究从细胞水平、动物水平以及临床水平详细阐明了PolySTING抗肿瘤机制以及能够优化免疫治疗时间窗。首次详细揭示了STING细胞亚群特异性激活是诱导抗肿瘤疗效的关键。该新型STING激动剂的体内安全性、靶向性以及有效性预示PolySTING具有潜在的临床转化前景，未来的研究应侧重于优化PolySTING制剂，探索其与其他免疫疗法的组合潜力，并在临床试验中评估其治疗效果和安全性。

博士 副研究员 硕士生导师

天津医科大学肿瘤医院“树人计划卓越创新人才”

2015年毕业于北京协和医学院，获医学博士学位。2015-2021年分别在天津医科大学肿瘤医院以及美国得克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究工作，2022年正式入职天津医科大学肿瘤医院，任副研究员，中国细胞生物学学会细胞治疗研究与应用分会青年委员。研究方向主要为：对肿瘤微环境及免疫机制开展研究工作，以智能药物递送系统为工具，聚焦肿瘤-免疫循环的关键生物环节，针对病灶特殊的生理环境与靶点所在的位置设计具有On-Off响应行为的纳米递送系统，高分辨率地对肿瘤或免疫系统进行调控，深入挖掘免疫调控机制。研究期间，主持国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、天津市自然科学基金青年项目、天津市教委一般项目、天津医科大学肿瘤医院“肿瘤防治研究十四五专项计划”等多项研究课题。近5年以第一作者/通讯作者（含共同）在Science Immunology (2024）, Pharmacological Research (2024),  Theranostics (2023), Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2022), Cell Death and Disease (2021), Cancer Biology and Medicine (2021)等期刊发表科研论文10余篇。