该研究首次提出了基于细胞外基质基因集的肝纤维化新型分类方法，并系统阐明了不同亚型肝纤维化患者的临床和生物学特征，为其精准诊断、预后分层及药物研发提供了新思路，有望使更多的肝纤维化患者临床获益。

各种慢性肝病所致的肝纤维化是我国常见病，逆转肝纤维化是减少失代偿肝硬化和肝癌发生及死亡的关键。临床上约40%的患者在有效病因控制后肝纤维化仍不逆转，原因尚不明确。

为了阐明病因控制后肝纤维化不完全逆转的深层原因，北京友谊医院肝病分中心研究团队以细胞外基质（ECM）为切入点，应用肝纤维化病人治疗前后肝穿的临床和多组学数据，首次全面解析了肝纤维化特异性ECM分子景观， 并鉴定了一个不受病因扰动的肝纤维化特异性ECM基因集（Liver fibrosis-specific matrisome gene，LFMG）。

LFMG表达与肝纤维化分期高度正相关，不仅可用于诊断肝纤维化，也能更敏感更客观地反映肝纤维化中肉眼难以察觉的细微基质重塑，可用于精准评价肝纤维化逆转。由于LFMG表达水平在不同肝纤维化患者间存在显著异质性，研究团队在此基础上创建了肝纤维化分子分型系统。基于LFMG肝纤维化分子分型系统甚至可亚分类组织学病理分期一致的肝纤维化患者，而且不同亚组患者肝内的LFMG表达水平、肝脏硬度、肝内星状细胞活化程度、炎细胞浸润以及肝内增殖、免疫及促纤维化信号活性等存在显著差异。

研究团队进一步利用单细胞测序分析发现MFAP4+ 肝星状细胞亚群是LFMG信号表达及失调的主要细胞来源，在不同亚型患者间丰度存在显著差异，是驱动LFMG肝纤维化分子分型的细胞基础。

综上，LFMG和MFAP4+ 肝星状细胞亚群的异质性可能是影响不同亚型肝纤维化患者病因治疗后出现不同逆转结局的重要原因。相关研究成果以“Matrisome gene-based subclassification of patients with liver fibrosis identifies clinical and molecular heterogeneities”为题在2023年10月发表于肝病研究顶刊Hepatology，影响因子14.0。

通讯作者

贾继东

主任医师，博士研究生导师，北京学者。现任首都医科大学肝硬化及门脉高压诊疗与研究中心主任，首都医科大学中西医结合学系主任。

有效病因控制可以逆转肝纤维化，但并不能逆转所有患者的肝纤维化状态。因此，阐明有效病因控制后肝纤维化不逆转的原因，对于进一步优化治疗策略，进而提高肝纤维化逆转率至关重要。

研究团队从实际临床难题出发，充分利用了高质量的临床研究队列样本，并结合多组学研究手段，首次报道了肝纤维化特异性细胞外基质基因集，并明确了其在不同肝纤维化患者间的分子异质性；创新性地基于肝纤维化特异性细胞外基质基因集，建立了一种新型的肝纤维化精准分型和逆转评价系统，可实现对具有不同临床和生物学特征的肝纤维化患者亚分型以及肝纤维逆转的精准评价；另外，该研究也进一步提出了MFAP4+活化的肝星状细胞亚型的差异是介导细胞外基质异质性及肝纤维化分子分型的主要细胞来源，进而阐明了有效病因控制后肝纤维化不逆转这一临床难题背后的关键科学问题。

该研究发现拓展了对肝纤维化细胞外基质分子景观的新认识，有助于推动肝纤维化传统病理诊断向分子病理诊断的转变，为肝纤维化的精准诊断、病因治疗策略优化及预后分层提供了新思路，同时也为肝纤维化特异性治疗药物研发提供了潜在的候选靶点。

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，依托于消化健康全国重点实验室，国家消化系统疾病临床医学研究中心和 “肝硬化转化医学”北京市重点实验室，长期坚持以常见肝病的规范化诊疗及少见疑难肝病的诊断和治疗为临床特色，以慢性肝病肝纤维化的发生机制、无创诊断和新疗法为主要科研方向。形成以原因不明肝病诊断、危重肝病救治、门脉高压及终末期肝病序贯治疗为特色的全国性诊疗中心。   近十年来共主持国家级、省部级等各类科研项目68项，其中承担国家重大专项、国家重点研发计划10项。曾荣获“国家科技进步二等奖”、“中华医学奖三等奖”、“北京市科学技术进步奖一等奖”、“华夏医学科技奖一等奖”等多个省部级奖项。