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“特发性肺纤维化（IPF）这个领域实际上是非常缺药的，那么这个药有一定的阳性结果以后，患者就多了一个治疗药物选择，我们也多一个工具，所以这是个很有意义的研究结果”。时至今日，作为INPULSIS研究中心负责人之一，上海市肺科医院李惠萍教授提到INPULSIS研究时仍然会强调这项研究的重大意义，在无靶向药治疗时代，IPF患者曾长期面临着用药困境，患者的预后往往较差，也被称作“不是癌症的癌症”，而乙磺酸尼达尼布（商品名：维加特®，以下简称尼达尼布）凭借着INPULSIS研究结果，迅速获得用于IPF治疗的上市批准，为IPF患者带来了更多治疗选择，也为抗肺纤维化治疗提供了新思路。
为了进一步汇集专家力量，推进间质性肺疾病（ILD）的精准诊疗，中国医学论坛报联合勃林格殷格翰，发起“研究者说”--尼达尼布四大临床研究专家访谈项目。本期诚挚邀请李惠萍教授回顾经典，就INPULSIS研究数据进行深度解析，分享INPULSIS研究背后的故事。
同济大学附属上海市肺科医院
主任医师、教授、博导、首席临床专家
中国医师协会呼吸医师分会
间质性肺疾病工作委员会副主任委员
上海市医学会呼吸病学分会顾问
承担国家自然基金重点和面上项目6项
发表学术论文200余篇、主编专著3部
获得上海市科技进步奖和医学科技奖4项
获得国际国内发明专利授权10余项、著作权登记3项
依靠严谨设计，贡献中国专业力量
INPULSIS研究[1]的设计方式采用了INPULSIS-1、INPULSIS-2两个“双胞胎式”的设计，即两项研究设计完全重复的研究同时展开，有助于验证药物的有效性和结论的稳健性，确保试验结果的可重复性，尽可能将试验的假阳性降到最低[2]。“双胞胎试验设计最主要的目的就是要避免试验结果产生偏倚，两项研究可达到一定的互补和平衡，最后合并起来进行汇总分析结果更具有代表性。”李惠萍教授提到。
在这项国际多中心研究过程中，国内学者也贡献了重要力量。据李惠萍教授介绍，INPULSIS研究共纳入了1066名患者，国内中心提供了接近1/10（101例）入组病例。这也从侧面代表着中国存在大量潜在的IPF患者亟需治疗，所以在无药可用的背景下，患者参与INPULSIS研究的积极性和依从性均较高。此外，国内研究学者也付出了很多努力，包括参与研究设计讨论和长期患者管理等。最终，在多种因素全方位地作用下，INPULSIS研究顺利完成，并得出了可靠的研究数据，为尼达尼布上市奠定了很好的基础。
阳性结果公布，尼达尼布带来更多希望
“如果没有这些阳性结果公布，那药物就不可能会获批上市用于临床治疗，所以对患者而言是有很大帮助意义。”李惠萍教授提到，在INPULSIS研究中，与安慰剂相比，尼达尼布显著降低IPF患者用力肺活量（FVC）年下降率（P<0.001），这与减缓疾病进展相一致[1]。
此外，在次要终点方面也取得了很多阳性结果，其中比较值得注意的是，与安慰剂相比，尼达尼布组至首次发生裁定的确认或可疑急性加重时间更长（P=0.001）[1]。既往研究提示，IPF患者发生急性加重后中位生存期约为3-4个月，急性加重后住院期间病死率为55%-80%[3]，所以临床应当高度重视，而尼达尼布可降低急性加重率，为IPF患者生存带来巨大帮助。
李惠萍教授总结INPULSIS研究结果时强调：“这是一个非常重要的研究成果，因为在IPF领域实际上是非常缺药的，而INPULSIS研究结果促进了尼达尼布的获批上市，那么IPF患者就多了一个治疗药物选择，我们也多一个治疗工具。”
不止于亮眼结果，INPULSIS研究意义重大
除了提供可喜的研究结果，李惠萍教授认为INPULSIS研究的意义还在于“推动”二字。首先，对推动中国临床研究国际化贡献了一定力量。INPULSIS研究在2011年开始进行患者招募，对于既往较少参与国际多中心临床研究的国内研究者而言，在参与INPULSIS研究后对研究设计和执行规范有了深刻认识，为临床研究水平的提高提供了帮助。目前，可以看到我国研究者越来越多地参与到国际多中心研究中，致力于得到高质量的阳性结果，从而帮助患者实现生存获益。
其次，推动尼达尼布在更广泛肺纤维化人群的探索。除了IPF这种典型的进行性纤维化性间质性肺疾病，其他表现为呼吸道症状加重、疾病进展的纤维化性间质性肺疾病被统一定义为进展性肺纤维化（PPF）[4]。和IPF类似，PPF患者在当时同样无药可医，而INPULSIS研究结果则为其他具有相似PPF结局的患者提供了治疗新思路，随后SENSCIS研究[5]和INBUILD研究[6]也分别取得了阳性结果，进一步拓展了尼达尼布的适用人群。最后，李惠萍教授也表示，临床研究结果提示，无论患者是何种病因，只要最后发展到PPF，都可以使用尼达尼布进行抗纤维化治疗。
在IPF无药可用的时代，INPULSIS研究无疑是一份重磅炸弹，不仅凭借着高质量研究结果为尼达尼布用于IPF治疗的获批上市奠定了基础，也为所有可最终发展为肺纤维化的疾病治疗提供了新思路。同时，对国内研究者而言，参与到国际多中心临床研究有助于提高研究水平，最终帮助更多的国内患者。
参考文献：
[1]Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis [published correction appears in N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):782]. N Engl J Med. 2014;370(22):2071-2082.
[2]石晓东,成岗,戴鲁燕等.中国参与国际多中心双胞胎试验两种策略比较[J].南京医科大学学报(自然科学版),2019,39(02):295-299.
[3]中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组, 中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会. 特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识 [J] . 中华医学杂志,2019,99 (26): 2014-2023.
[4]Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-e47.
[5]Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019;380(26):2518-2528.
[6]Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019;381(18):1718-1727.
仅供医疗专业人士参考
审批号：PC-CN-104073
有效期至：2024年5月25日
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