广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗选择匮乏、疗效有限，预后亟待改善。近日，PD-1抑制剂斯鲁利单抗对比安慰剂分别联合化疗一线治疗ES-SCLC的国际多中心Ⅲ期ASTRUM-005研究报告全文发表于全球顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）^[1]，以优异的阳性结果创立了PD-1抑制剂一线治疗ES-SCLC显著改善总生存（OS）结局的“零”突破，并以中位OS达15.4个月、较化疗组延长4.5个月的突破性数据成为ES-SCLC一线免疫治疗Ⅲ期研究之最长。ASTRUM-005研究由吉林省肿瘤医院程颖教授担任Leading PI，这也是中国学者牵头的SCLC领域研究首次登顶JAMA。

为此，中国医学论坛特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授接受专访，解读研究数据，分享研究启示，指导临床实践。本文整理访谈精要如下。

常建华教授：SCLC是肺癌中仅次于非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大亚型，吸烟是其最重要的致病因素，随着全国戒烟行动的开展，发病率有望逐渐下降。根据肿瘤分期，SCLC分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）。广泛期小细胞肺癌的治疗以化疗和免疫治疗为主，局限期以放化疗为主。患者预后较差，尤其是ES-SCLC，从上世纪三十年代至本世纪初，除化疗外都没有太大进展，患者生存期短，一旦出现脑转移，则预后更差。

SCLC由于缺乏明确的驱动基因靶点，难以从靶向治疗中获益，免疫治疗几乎是其目前提高疗效的唯一希望。IMpower133和CASPIAN研究的成功，可谓里程碑式的进展，在ES-SCLC一线标准化疗基础上联合相应的PD-L1单抗，较单纯化疗延长了2个月左右的OS^[2,3]，尽管不长，但在SCLC整个治疗发展史中获得很大的进展，踏出了重要的一步。这一疗效水平仍有较大的提升需求和空间，一方面，环顾其他很多无驱动基因变异的瘤种，免疫治疗的加入带来的获益幅度远不止于此；同时，作为免疫检查点抑制剂（ICIs）中最早问世、探索成果最为突出的PD-1抑制剂，在ES-SCLC一线治疗中却屡遭挫败，各大指南也逐渐撤销对其的推荐，不仅打击了临床信心，也限制了临床实践中免疫治疗的广泛应用，两种不同的免疫抑制剂在SCLC中的区别需要进一步去验证。目前，我们看到了免疫治疗联合化疗在ES-SCLC带来的获益，在LS-SCLC还有很多值得且需要去做的探索工作。

常建华教授：ASTRUM-005研究数据自2022年美国临床肿瘤学会年会（2022 ASCO）中重磅公布后，就吸引了国内外众多专家学者的关注，其在总生存上的显著获益颠覆了既往PD-1抑制剂的败局，得到了优异的阳性结果。斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，较单纯化疗不仅显著提高了客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）等近期疗效（80.2%vs70.4%，5.6个月 vs 3.2个月），并且转化为了生存获益，OS达到了空前的改善——中位OS长达15.4个月，是目前ES-SCLC一线免疫治疗最长的结果；较化疗组（10.9个月）延长了4.5个月，明显超越了既往两种PD-L1抑制剂2个月左右的获益幅度。由此，可以说斯鲁利单抗重新定义了PD-1抑制剂在SCLC中的地位，扭转了既往认为其疗效不佳的结论。《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）》已将斯鲁利单抗以Ⅲ级推荐ⅠA类证据写进指南（图1），期望有更多的数据公布。目前已有一些ES-SCLC患者用上了该药物，我们也切实看到了不错的疗效。同时，斯鲁利单抗是我国自主研发的抗肿瘤创新药物，具有明显的可及性优势，价格比前面提到的两种PD-L1单抗要低很多，不仅疗效更优越，又能让广泛的患者用得起，无论对医生还是患者，都是一种新的更为优化的选择。

图1：斯鲁利单抗写入《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）》

常建华教授：斯鲁利单抗联合化疗不仅延长了近5个月的中位OS，且24个月OS率提高至化疗组5倍多（43.1% vs 7.9%）（图2），提升的幅度方面，可以比肩驱动基因阴性晚期NSCLC免疫联合化疗一线治疗水平，是非常惊人的数据，对ES-SCLC领域而言是一大革命性的进步。

图2：ASTRUM-005研究OS曲线

此外，鉴于免疫治疗的“拖尾效应”（即对免疫治疗有反应的人群，免疫治疗疗效会持续较长时间），相信随着时间的推移，ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合化疗组较单纯化疗组的OS优势在后续随访中可能会更加显著，部分患者有望实现长期生存，这是免疫治疗有别于靶向治疗和化疗的独特优势，得益于其独特的抗肿瘤作用机制。我们在临床实践中也常常看到，肿瘤患者在免疫治疗维持治疗1年或2年之后停用，依然能够继续获得生存获益。

常建华教授：SCLC领域，斯鲁利单抗已在广泛期一线治疗取得亮眼成绩，前移至LS-SCLC也是值得拓展的方向。LS-SCLC尽管对放化疗敏感性较高，但部分难治性患者会在短期内出现疾病进展、或发生脑转移，生存期很短，亟需更有效的治疗手段来满足需求，而免疫治疗有望带来更优获益。

同时，斯鲁利单抗在ES-SCLC一线治疗的突破性成功，为其后续在其他瘤种的探索也奠定了重要基础。据悉，复宏汉霖研发团队已有广泛的探索布局，包括鳞状与非鳞状NSCLC等，部分研究已获得积极的初步数据，我们翘首以待更多结果的揭晓。按照这样的思路，对于常见的食管癌、乳腺癌等，斯鲁利单抗都有望再进一步探索。免疫治疗作为举足轻重的抗肿瘤疗法，与靶向治疗、化疗、放疗、手术等共同优化了肿瘤多学科综合治疗格局，未来将使更多晚期患者获得长期生存甚至治愈希望，加速实现肿瘤慢病化管理愿景！期待斯鲁利单抗继续创造更多骄人成果，造福于更多的中国患者乃至全球患者！