天津医科大学总医院消化内科 王邦茂、王玉明、周璐、刘天宇、王欣、王彬前线报道

从左到右刘天宇（研究生）、周璐、王邦茂主任、王玉明

美国消化疾病周（DDW）由美国肝病研究学会（AASLD）、美国胃肠病学会（AGA）、美国胃肠内窥镜学会（ASGE）和消化道外科学会（SSAT）联合主办，被认为是世界上最大和最负盛名的消化系统疾病专业会议。2018 年 DDW 于 6 月 2 日-5 日在美国华盛顿会议中心举行，吸引了约15000名来自世界各地杰出的医师和学者参会，本次会议展示了 5000 多篇摘要和数百场关于消化系统疾病研究、医疗和技术方面的讲座。

其中食管动力相关疾病及嗜酸性粒细胞性炎症的研究领域依然是目前的研究热点，本报特邀今年DDW年会上作报告的天津医科大学总医院消化内科王邦茂教授团队，对相关研究进行深入报道。

一．贲门失弛缓症研究进展

儿童贲门失弛缓症的治疗

贲门失弛缓症虽然是一种罕见疾病，但是目前已发现其在儿童和成人均可发生。成人患者可接受多种治疗方法，但是，目前关于儿童贲门失弛缓症临床治疗的公认建议尚未制定。已有的研究以为当前儿童贲门失弛缓症的治疗提供思路为目标，其中荷兰的Maartje Singendonk教授团队进行了一些临床分析：收集来自24个国家，38家治疗中心由多学科医生诊断的儿童贲门失弛缓症病例，发现患者的年龄和/或贲门失弛缓症亚型是影响他们对治疗选择的主要因素，Heller手术、球囊扩张和POEM是当前常用的几种治疗方式。由于世界各地不同中心儿童贲门失弛缓症的诊断和治疗存在极大的异质性，所以相关临床指南提出的必要性大大提高。

成人贲门失弛缓症的治疗-POEM

作为一项相对创伤小、住院时间短并且安全有效的手术，POEM不仅可应用于贲门失弛缓症的治疗，还可在其他食管动力障碍性疾病的治疗方面起一定作用。术中还实现了食管肌层的组织学标本的获取，称为经口食管肌肉活检（POEM-b），该方法有望帮助阐明与食管动力相关的病症的病因学。

日本新潟大学Hiroki Sato教授带领团队进行的一项研究发现，通过POEM-b获取病理并进行病理学检测后可进一步进行针对性的治疗。

该研究分析了46例患者，包括36例贲门失弛缓症（其中Ⅰ型20例，Ⅱ型8例，Ⅲ型4例，无HRM数据：4例 ），1例弥漫性食管痉挛（DES），2例流出道梗阻（OO），6例jackhammer 食管（JE ）和1例胡桃夹食管（NE）。在贲门失弛缓症中，与Ⅰ型和Ⅱ型相比，Ⅲ型贲门失弛缓症中ICC的数量较多，此外，仅在Ⅰ型贲门失弛缓症中观察到严重的纤维化，而在其他类型的贲门失弛缓、OO或DES中均未观察到。JE和NE患者中有5例发生严重炎症，嗜酸性粒细胞浸润食管肌层，且无上皮嗜酸性粒细胞，称为嗜酸性食管炎性肌炎（EoEM）。

腹腔镜下Heller肌切开术可持久缓解约90%成人贲门失弛缓症的症状

腹腔镜下Heller肌切开术（LHM）是应用于贲门失弛缓症的治疗方式之一，有较长时间的应用历史。关于此手术的预后亦有不少相关研究。

意大利学者Mario Costantini的一项研究发现，LHM可持久缓解约90％贲门失弛缓症患者的症状，几乎所有病例的症状复发可通过补充内镜下球囊扩张术成功治疗。

该研究收集了某医疗机构25年来对1001例贲门失弛缓症患者进行LHM治疗的数据。结果发现：1001名患者由6名外科医生进行了LHM，并且全部进行了部分前部胃底折叠术（Dor）。术后随访过程中发现903例患者（90.3％）预后较好。既往接受过治疗的患者中，LHM失败率为25/183（13.7％），而既往未接受过治疗的患者中，LHM失败率为73/818（8.9％）（P= 0.055）。所有98例LHM失败的患者随后接受一次或多次内镜下球囊扩张术， LHM和球囊扩张术的总体成功率为98.4％。

贲门失弛缓症患者：与LHM治疗相比，接受POEM治疗后食管胃连接处扩张指数值增加更明显

功能性管腔成像探头（FLIP）是一种新型的基于导管的设备，可实时测量食管胃连接处的（EGJ）扩张指数（DI）。曾有研究表明DI是贲门失弛缓症患者治疗后临床复发的有力预测指标。

近期美国西北大学范伯格医学院Ryan J. Campagna教授所在团队纳入46例贲门失弛缓症患者（N=35例接受POEM治疗，N=11例接受LHM治疗），经评估发现POEM和LHM术后，EGJ的DI均得到显着改善，且接受POEM治疗的患者DI值增加更明显。平均DI值在随访中段有所降低，但仍远高于症状复发阈值。

此外，本课题组以贲门失弛缓症患者为研究对象，对POEM术后患者预后情况的预测做了一些工作。研究纳入42名接受POEM治疗的贲门失弛缓症患者和9名健康志愿者。放置球囊导管后，将有梯度系列的少量气体注入气囊中并记录对应压力值；同时通过POEM-b获取食管肌层和粘膜组织用于苏木精-伊红染色（HE），并评估病理组织炎症浸润程度和纤维化状态，获取接受POEM前和术后6个月的临床评估和高分辨测压数据。结果表明，42例贲门失弛缓症患者的EGJ顺应性显着低于对照组，其中29例（69.1％）有炎性细胞浸润，23例患者（54.8％）出现不同程度纤维化。经相关性分析，发现贲门失弛缓症患者EGJ顺应性与纤维化和炎症状态均呈负相关，此外Eckardt评分与EGJ顺应性之间的相关性也得到了确认。

二．嗜酸性粒细胞性炎症研究进展

嗜酸性粒细胞性食管炎：

有无食物嵌顿，患者EndoFLIP检测结果未见明显差异

嗜酸性粒细胞性食管炎（EOE）是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，局限于食管，患者多伴有慢性炎症反应，并导致食管纤维化，最终引起食管扩张性改变。以内镜下功能性腔道成像探针（EndoFLIP）为检测方法，可对成年EOE患者食管扩张性进行研究，同时加做食管组织病理学检查可对患者食管扩张性与固有层纤维化程度、嗜酸性粒细胞计数以及有无食物嵌顿史之间的关系进行研究。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Kristle Lee Lynch教授以29例EOE患者为研究对象（N=20例活动性EOE患者，N=9例非活动性EOE患者），经分析发现，食管扩张性与固有层纤维化程度和嗜酸性粒细胞最大值计数无相关性。有无食物嵌顿的患者EndoFLIP检测结果未见明显差异，这与之前一项表明食物嵌顿与食管扩张性降低有关的研究结论相反。所以说食管扩张性测量可为EOE这种可导致食管狭窄的疾病提供有效的检测方式，针对此问题今后尚需更大样本量的研究。

抗Siglect-8单克隆抗体可能在嗜酸性粒细胞性胃肠炎患者群的治疗方面起一定作用

关于嗜酸性粒细胞性胃肠炎的治疗相关研究亦日益增多。多项研究表明，饮食疗法和药物治疗均可在该疾病的缓解中起到一定作用。嗜酸性粒细胞性胃肠炎是指嗜酸性粒细胞局限性或弥漫性的浸润胃肠道，伴或不伴有外周血嗜酸性粒细胞数量的增加，并以腹痛为主要临床表现的消化系统疾病。目前的治疗方法包括饮食调整、药物、手术、内镜辅助治疗等，但仍主要以药物治疗为主。

美国Bradford Youngblood教授带领其研究团队利用卵清蛋白致敏造成嗜酸性胃肠炎小鼠模型，经抗Siglect-8单克隆抗体治疗后，胃内和肠系膜淋巴结内嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量显著降低，另外，与对照组小鼠相比，治疗组小鼠在胃组织和血液中炎性介质水平显著降低。从而推断，抗Siglect-8单克隆抗体可能在嗜酸性粒细胞性胃肠炎患者群的治疗方面起一定作用。

三．胃食管反流病（GERD）研究进展

关于GERD流行病学改变的研究：疾病是否呈患者群年轻化趋势？ 

美国俄亥俄州凯斯西储大学多位教授带领团队，对医院的Explorys数据库和Epic数据库进行了大规模数据分析发现，GERD仍然主要是中高年龄组患者的疾病，并且以年龄较大的成年人为代表的年轻人群体的患病率显着增加，即GERD越来越影响年轻患者。

研究利用上述提到的患者综合电子病历数据库，对连续11年间的以下变量进行了评估，如：GERD的患病率，年龄，性别，种族和质子泵抑制剂（PPI）治疗情况等。GERD患者被分为7个年龄组（15-19,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69，> 70岁）评估每个年龄组的GERD流行的长期趋势。

结果发现：除外Explorys数据库纳入的> 70岁（-10.6％）患者，所有年龄组的GERD患病率均有所增加；同样，除外Epic数据库纳入的>60岁（60-69岁：-0.51％，> 70岁：-9.73％）患者，所有年龄组的GERD患病率均增加。在这两个数据库中，30-39岁的年轻人患病率最高。在Explorys数据库中，年龄>70岁（-11.4％），Epic数据库中，年龄>60岁（60-69岁：-1.32％，> 70岁：-11.6％）的患者群PPI的使用率呈大幅降低。相比之下，其他年龄组的PPI用量显着增加，两个数据库均显示30-39岁组的人数增幅最大。

减轻体重可有效缓解GERD临床症状

一项多中心研究表明：伴有非酒精性脂肪型肝炎（NASH）和GERD的肥胖人群，减重达总体重的10％，则可缓解与NASH组织学改变和GERD症状相关的临床症状。此外，还有研究表明，术前已出现GERD症状是接受减重手术治疗的肥胖患者术后食管疾病（GERD，食管炎，BE）的危险因素。

PPI治疗——对病情控制满意或不满意的患者特点

目前，多达1/5的GERD患者会出现反酸、烧心等持续的临床症状，并对PPI控制病情的疗效不满意。某项研究对8499名对象进行调查，人群中952名（11.2％）为GERD患者，其中451人（47.4％）在进行PPI治疗。在PPI治疗的患者群中，82人（18.2％）自诉对疗效不满意，这部分人群与对PPI疗效满意的患者群相比，年龄更小（49.5岁vs 54.6; P <0.05），并且心理健康综合评分、健康效用和总体质量生活均更低（all P <0.001）。此外，在过去6个月，与疗效满意患者相比，对PPI疗效不满意的患者进行了更多的初级保健检查（3.02 vs2.19，P <0.001）和其他急诊就诊（0.85 vs0.39; P <0.001），生活质量更低并产生更大的经济负担。

经口胃底折叠术可有效改善PPI依赖性GERD患者生活质量与反流症状

经口胃底折叠术（TIF） 应用特殊的腔内装置不经外科切口进行胃食管折叠，可减少 一过性食管下括约肌松弛发生频率、降低胃食管连接部的扩张程度，有效控制反流症状，目前有两个设备可用来行 TIF，分别为 Esophyx 和 MUSE。由此产生了评估利用MUSE设备进行TIF的安全性及其在12个月时间内对PPI依赖性GERD患者的临床，病理生理学和内镜结果的影响。

 意大利Pier Alberto Testoni教授及其团队进行了一项利用MUSE设备行TIF治疗GERD的单中心前瞻性研究，评估治疗后12个月时间内对PPI依赖性GERD患者的临床，病理生理学和内镜结果的影响：连续入组对PPI治疗有反应的GERD患者，进行TIF手术。所有患者在术前，术后6个月和术后12个月进行GERD相关生活质量（GERD-HRQL）和反流症状指数（RSI）问卷、上消化道内镜检查、高分辨率食管测压（HRM）和24h pH-阻抗等检查。将术后6个月和12个月的疗效数据与基线进行比较后，发现与基线水平相比，术后6个月和12个月时GERD-HRQL和RSI评分显着改善，分别有74％和79％的患者停用PPI，并且术后6个月的总回流数显着减少。

同时，该课题组还分别利用Esophyx 和 MUSE两种设备进行TIF的患者为研究对象，以术后6个月和12个月为时间节点，对其临床，病理生理学和内镜结果进行回顾性比较：2007-2012年间使用Esophyx进行TIF 49次，2015-2017年使用MUSE进行TIF 28次。两者并发症发生率为2％ vs 3.5％，治疗无效比率为8.2％ vs 3.6％。在Esophyx组的6个月随访中，PPI停药和用量减半的患者比率分别为61％和22％；而MUSE组为67％和22％，在Esophyx组的12个月随访中，PPI停药和用量减半的患者比率分别为51％和29％；MUSE组为64％和29％，两者在临床表现方面无差异，除此之外，病理生理学和内镜检查结果上亦未见显著差异。

内镜全层折叠术可有效缓解GERD患者临床症状，并显着提高PPI依赖性GERD患者的生活质量

当前，与腹腔镜胃底折叠术相比，内镜折叠术（GERD-X）是一种创伤较小的替代治疗法，术中，在胃-食管接合处进行透壁缝合，从而重建贲门并凸显了防止反流的瓣膜机制。这是一种治疗PPI依赖性GERD的术式。

印度一胃肠病学研究所的Rakesh Kalapala教授的一项研究发现，内镜全层折叠术（GERD-X）是一种安全且耐受性良好的方法，可有效缓解GERD患者临床症状，并显着提高PPI依赖性GERD患者的生活质量。关于此手术，目前尚需长期的前瞻性随机对照研究来评估和确定其与使用PPI，食管酸暴露和GERD相关的疗效。

该随机、单盲试验研究在2017年1月至6月期间，纳入服用PPI至少6个月的GERD患者25例（GERD-X组N=13例，假手术组N=12例）。以贲门周围应用至少两根透壁缝合线的过程成功完成为技术上成功，以GERD HQRL总评分在3个月时比基线改善超过50％为临床成功。结果发现：术后3个月时，试验组中GERD-HQRL评分改善≥50％的患者比例显着高于假手术组（83％对 8.3％）。在假手术组的患者中，治疗前和治疗后变量之间无显着差异。

作为经口内镜下食管括约肌切开术（POEM）术后并发症出现的GERD的治疗

贲门失弛缓症是一种罕见的神经退行性运动性食管疾病，以食管下括约肌松弛障碍、食管体部蠕动缺失为主要特征，主要症状是吞咽困难，体重减轻，反胃和胸痛当前的治疗方法包括药物治疗，肉毒杆菌注射，球囊扩张，外科手术及POEM手术。有学者纳入1500例接受POEM治疗的贲门失弛缓症患者，并针对术后不良事件进行了分析调查，发现16%的患者出现反流症状，这部分人群中13％需长期口服PPI治疗，肌纤维切开可能是GERD发生原因。

另外来自日本昭和大学的Haruhiro Inoue教授及其课题组发现约50％的POEM病例在24小时pH监测中有返流信号，为解决此缺点，开发了作为试验研究的POEM+部分胃底折叠术。目前研究纳入12例患者进行新式手术，操作时间平均延长36分钟。住院时间和疼痛药物使用量与传统POEM手术完全相同。对4例接受新式手术的患者进行随访，术后两个月行24小时pH阻抗研究未发现反流。证明POEM +部分胃底折叠术在技术上是可行的，但是为阐明新式手术的抗反流效果，需要进行大批量随机对照试验。

点评：

食管疾病与功能性胃肠病目前是全球范围内普遍流行的疾病，在我国，GERD 已成为常见的消化道慢性疾病，患者长期饱受反酸、烧心及其他食管外症状的折磨，患者的身体和精神上都有严重的影响，生活质量明显降低，应引起足够重视。只有对 GERD 的表现有足够的认识，并针对性进行正确的诊断和治疗，才能进一步获得最佳的疗效，缓解疾病带来的心理、生理及社会负担。嗜酸性粒细胞性炎症临床认识和重视不够，希冀在未来的临床及基础研究中引起足够重视。