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张宇教授：瑞戈非尼助力肝癌治疗全程管理

2022-12-11作者：李稳资讯

【专家介绍】

张宇教授

博士，主任医师，硕士生导师，

四川省人民医院大外科副主任，肝胆外科主任

四川省卫健委领军人才

四川省卫健委学术带头人

第一届中国医师协会肝癌专委会委员

中国医师协会器官移植围手术期管理协会委员

中国抗癌协会肝癌专委会青年委员

中国医促会肝移植分会常委

海医会器官移植分会委员

四川省医师协会器官移植分会副主任委员

四川省肿瘤协会肝癌专委会副主任委员

四川省医师协会胰腺病专委会副会长

四川省医促会肝胆疾病专委会副主委

四川省医学会包虫病专委会副主任委员

四川省卫生健康委学术技术带头人

Q1：多学科团队（MDT）诊疗模式对于提高肝癌患者治疗效果至关重要，请您谈谈您所在单位肝癌MDT的开展情况？

张宇教授：四川省人民医院自2019年初开展肝癌MDT，截至目前，已经对400多例肝癌患者进行了MDT诊疗，并建立了高效的工作机制，促进肝癌诊疗水平的提升。四川省人民医院肝癌MDT团队由肝胆外科、肿瘤科、介入科、放射影像科、病理科、感染科等科室组成，各个学科的专家针对就诊患者情况开展讨论，为患者提供最佳治疗方案，并由秘书负责患者的日常联络和随访工作。除此以外，MDT团队会定期针对随访患者进行回顾性讨论，分析重点病例的诊疗方案与预后，从而进一步优化MDT团队的诊疗策略。

MDT诊疗模式是目前肝癌领域的热点话题，为最大化发挥MDT的优势，肝癌MDT建设还有待完善和发展。首先，建立肝癌MDT数据库有助于科学评价既往MDT病例治疗效果，更有效地指导治疗策略的制定。此外，MDT的随访尚不完善，制定规范的MDT随访机制，并提升患者的全程管理，有助于进一步提高肝癌MDT的治疗效果。

Q2：目前靶免联合治疗在肝癌领域进行了诸多探索，也取得了一些成绩。请您谈谈目前靶免联合治疗在肝癌中的应用情况如何？

张宇教授：“健康中国”战略指出，2030年要实现总体癌症患者5年生存率提高15%的目标。然而，基于大规模临床研究数据，中晚期肝癌患者的总体生存率仍然不令人满意，在缺乏其他有效治疗手段的情况下，手术切除仍然占据着肝癌治疗的主导地位，以手术为主的综合治疗是目前肝癌治疗的主旋律。近年来，靶向治疗与免疫治疗的进展带给我们惊喜，基于出色的研究结果，2022版《原发性肝癌诊疗指南》进一步丰富了肝癌系统治疗的选择方案。靶免联合治疗能够为晚期肝癌患者带来生存获益的显著提升，为临床提供强有力的“武器”。

接受TKI为基础的系统治疗的肝癌患者在一定时间后会发生进展，其原因在于出现获得性耐药。获得性耐药的机制非常复杂，主要涉及基因突变、表观遗传学改变和肿瘤微环境等因素。Cross Talk是目前获得性耐药的研究热点，应用TKI药物可能导致EGFR反馈性激活，通过其他通路实现EGFR过表达，从而发生获得性耐药。因此，耐药后应及时更换治疗方案，选择靶点丰富，能够深度阻断Cross Talk的TKI药物。瑞戈非尼对VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多个靶点都具有阻断作用，能够实现新生血管形成靶点的全覆盖，从而克服Cross Talk耐药困境。

临床研究结果为瑞戈非尼应用于晚期肝癌获得性耐药后的序贯治疗提供了理论依据。RESORCE研究显示，索拉非尼治疗后序贯使用瑞戈非尼治疗患者的中位总生存期（OS）延长至26.0个月，在一项意大利真实世界研究中，这一治疗方案使患者的中位OS更是高达38.4个月。在瑞戈非尼二线治疗的基础上，进一步联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）等介入治疗，患者客观缓解率（ORR）可达62.5%，OS达到14.3个月。除此之外，瑞戈非尼联合免疫治疗也已获得令人满意的结果，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗的患者ORR为31%，OS达到26.5个月。

基于充足的循证医学证据，瑞戈非尼已经成为国内外肝癌指南的二线标准治疗方案，并且随着瑞戈非尼进入国家医保目录，治疗费用大幅降低，极大减轻了患者的经济负担，给患者带来更大的获益。

原发性肝癌，主要是肝细胞癌，系全世界常见的恶性肿瘤，治疗棘手，进展迅速、死亡率高，历来有“癌中之王”之称，亟需新的治疗策略和有效安全的治疗药物。但是，自从2007 年索拉非尼上市之后，10年来，在肝癌领域进行了一系列靶向新药的大型Ⅲ期临床研究，可惜的是无一例外地都以失败而告终。

12 月5 日，著名的Lancet 杂志发表了RESORCE研究，成为继索拉非尼之后唯一获得阳性结果的晚期肝癌靶向治疗新药的研究。因此，在索拉非尼治疗失败的患者中，瑞戈非尼将作为二线治疗的选择。与此同时，RESORCE 研究不仅是新药研发的成功，也是在临床研究设计理念上的进步。

分析这些年来肝癌新药临床研究接连失败的主要原因，“一半是天灾，一半是人祸”，即一方面是所谓的新药与索拉非尼相比没有明显的优越性，未能体现出更好的有效性和（或）安全性；另一方面是由于公司和研究者经验不足或水平较低，缺乏对肝细胞癌复杂性的认识，研究设计考虑不周，质量控制不佳。

肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。术前经导管动脉化学栓塞术（TACE）、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）、局部消融等技术均能提高肝癌的可切除性。

近年来，我国学者在肝癌领域的国际影响力逐渐增加，东方分期得到认可，具有中国特色的肝癌诊疗专家共识和诊疗规范不断推陈出新。2017年12月，我国新版《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》发布，更适合中国国情。

规范中指出，外科治疗是肝癌长期生存最重要的手段，针对肝脏储备功能良好的Ia、Ib和IIa期肝癌是手术切除的首选适应症。但是，肝癌外科治疗后的复发率仍居高不下，是临床上面临的难点。

微血管侵犯（MVI）是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据。既往研究显示，针对肝癌伴MVI和伴门静脉癌栓（PVTT）的患者，术后联合应用索拉非尼可降低术后复发率，提高外科治疗综合获益；此外，索拉非尼一线治疗后进展，序贯使用瑞戈非尼能够使晚期肝癌患者总OS达26个月。

总体来说，个体化肝癌外科治疗选择和个体化复发防治是进一步提高疗效的关键，靶向治疗可望为肝癌个体化治疗提供全新手段。

肝癌非常特殊，同一患者、同一时间和同一脏器，存在着两类不同的严重疾病，即基础肝病（肝炎、肝硬化和肝功能障碍）与高度恶性的肿瘤，两病互相影响，“狼狈为奸”，因此，在肝癌的临床诊断、治疗和研究时，都必须充分考虑其复杂性，统筹兼顾。尽管我本人和一些中国学者一直都在提醒、呼吁和建议，但是直到最近，制药企业和学术界才真正意识和重视到这一问题。在RESORCE研究设计中，在抗肿瘤治疗的同时，特别注意到积极地抗病毒治疗及保肝利胆。

此外，肝细胞癌的东、西方异质性大，不容忽视，包括病因学、流行病学特征、分子生物学行为、临床诊断和治疗策略都有明显差异，显著影响到预后。如果不注意区分，混为一谈，必然影响试验结果。因此，目前，新开展的一线治疗研究都已经将东、西方人群分开研究。作为二线治疗的RESORCE研究，虽然没有将东、西方人群分开研究，但是将地域作为主要的随机分层因素，分别比较，各得其所。

（本文由张宇教授审校）

小结：近年来，肝癌诊疗逐渐迈入新的时代，已有治疗“武器”靶向药物依然是中晚期肝癌系统治疗的重点，并在免疫治疗新时代也有望发挥其更大价值。在涵盖更多靶点的靶向药物出现后，我们期待靶向治疗能够突破耐药困局，更强有力地助益患者生存，在肝癌综合治疗中再放异彩。

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