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基于指南的肺炎诊治规范与进展
作者:周飞
中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016版)
“六步法”规范诊治思路
2016年,《中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016版)》发布,此次指南中提出社区获得性肺炎的诊疗规范即“六步法”。本文无意于重复指南中规范诊疗的推荐意见,仅再次强调重点原则和体会。
CAP的诊断目前仍是一种临床诊断策略,影像学的异常是建立诊断的基础。鉴别诊断应贯穿CAP的全部诊疗过程,在排除结核、肿瘤、非感染性肺间质疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润以及血管炎等疾病后可建立诊断。但是,在诊疗伊始即排除以上疾病是非常困难的,因此CAP得到诊断也是一种动态修正和确立的过程。
规范的治疗是充分而不过度的治疗。分层是CAP理性治疗的关键,不做划分就会导致一成不变的广覆盖治疗,这绝不是充分的经验性治疗。
我国指南推荐CURB-65作为病情严重程度分层工具,简单方便的特点利于临床工作开展,较适于我国国情。研究发现我国大量低危患者收入院治疗,造成了较大的医疗资源浪费。在新型冠状病毒感染的研究中,我们发现CURB-65仍具有良好的敏感性和特异性。但对于流感病毒肺炎,则可能低估病死率,需临床医生关注。
这里第三步和第四步的关系非常紧密,经验性抗感染治疗首先应建立在对我国CAP流行病学、病原谱有充分了解和认识的基础之上,特别是常见病原体及其对常见药物的耐药性方面,例如不同地区肺炎支原体对大环内酯类药物耐药情况。此外尤其应注意病毒性肺炎地位的显著提高,新型冠状病毒正演变成CAP常见病原体。
经验性抗感染治疗方案选择“够用”即可。依据治疗地点选择抗菌药物本质上是对不同病情严重程度、年龄和基础疾病患者进行分层诊疗。过程中需要结合流行病学、血常规、咳痰性状、CRP、PCT以及影像学进行原学倾向性判断。尽管目前尚无满意的临床方法完全区分细菌与非细菌性肺炎,但日本发表的JRS评分(年龄<60岁;无或轻微基础疾病;持续或顽固性咳嗽;肺部体征不明显;无痰或通过快速诊断试验不能识别病原;外周血白细胞<10×109/L)区分支原体肺炎的敏感性为88%,特异性77%,尤其可以作为门诊的简单判别工具。对于病毒性肺炎的抗病毒治疗尤其应注重早期、及时,一旦进展为重症出现肺免疫损伤时,抗病毒药物的作用则极为有限。
目前的耐药风险因素(90天内住院≥2天;免疫抑制;胃酸抑制药物;90天内曾应用抗菌药物;鼻饲;不能活动)敏感性高,在无以上因素时耐药菌感染的可能性非常低,可以不考虑覆盖耐药菌,但满足3条以上时,耐药菌感染比例在60%以上。需要再次强调的是,不同于欧美国家,我国成人CAP患者中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)比例极低,无需经验性覆盖。
病原学检测向着快速抗原检测和快速分子检测两个主要方向发展。快速抗原检测在指导流感和新性冠状病毒肺炎过程中发挥了巨大作用。多重PCR和二代测序技术(NGS)兴起虽然提高了病原检出率,但是否能通过指导抗感染方案而改善患者预后目前并无确切证据,应避免出现过度应用。在NGS应用方面可参考我国下呼吸道感染宏基因组二代测序报告临床解读路径专家共识作为重要补充。
患者治疗后的临床症状和体征变化较实验室指标更应得到关注。多项干预性研究表明“达临床稳定标准”即无发热时间>48小时且无临床不稳定表现(体温>37.8℃;心率>100次/分;收缩压<90 mmHg;呼吸频率>24次/分;平静状态下吸空气氧饱和度<90%或氧分压<60 mmHg)是停药的可靠指标。与长程抗菌药物治疗相比,依据该标准治疗患者的病死率和不良预后无统计学差异。在治疗失败时,首先需要考虑CAP的鉴别诊断问题,继之从宿主因素、药物相关因素(血药浓度、剂型、穿透性)、未覆盖病原、病原耐药因素等逐步分析。应避免盲目升级抗菌药物。
这部分是临床容易忽视的重要部分。包括生活行为方式的改变、康复治疗、疫苗接种、基础疾病用药调整等多方面内容。在此次“长新冠”的随访中,我们认识到肺炎并不单纯是一种急性感染性疾病,30%患者在2年后仍有疲劳和肌肉无力症状,其对心肺功能、活动耐力以及基础疾病(如冠心病)的影响可能存在很长一段时间,需要加以干预。
2019年,美国胸科学会和美国感染病学会更新了成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia, An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America)。时隔12年,美国更新CAP指南,删除了卫生保健相关性肺炎(HCAP)的类别,证据和原因已在肺炎分类章节阐述。新指南绝大部分内容重申了2007版指南中的推荐意见,主要对于部分特殊人群病原学检测和抗菌药物方案和疗程推荐的细节方面予以更新。
一种病原学检测方法的使用范围和适用条件,取决于该检测本身的准确性、检测速度、成本、使用难度以及该检测方法能否真正从成本-效益比上体现群体获益。
痰培养作为一种最基本且常用的检测方法,其病原检出率低、培养时间长,尚无证据显示其作为门诊患者常规检测项目能够改善患者预后。新版指南仍维持对于重症肺炎患者痰培养的推荐意见,同时新增了对于存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)危险因素或铜绿假单胞菌危险因素住院患者痰培养的推荐。但该推荐意见并非来自高质量循证医学证据,而是体现了对这两类重要人群提高合理抗菌药物使用的目的,避免“过度”或“不充分”的经验性抗感染治疗。
血培养在美国2019新版指南中的推荐与痰培养雷同。由于血培养阳性率低(2%~10%),缺乏高质量证据支持血培养带来的病原诊断可以最终改善患者预后,且有观察性研究发现血培养阳性结果可能导致抗感染疗程延长。新版指南中暗示其对于入住普通病房的CAP患者地位有所降低。但在SCAP患者或存在MRSA/铜绿假单胞菌感染危险因素患者中,延迟覆盖少见病原体可能导致严重后果,因此做出推荐。
首次临床诊断CAP时,是否依据降钙素原启动抗菌药物治疗,新指南对其给出推荐意见,并否定了降钙素原在其中的作用。指南提出,降钙素原指导抗菌药物治疗的初衷是在区分细菌性肺炎和病毒性肺炎基础后减少不必要抗菌药物使用。但综合目前观察性研究,降钙素原区分细菌与非细菌感染的ROC曲线下面积仅为0.73,缺乏足够良好的界值指导临床实践。尽管少数研究显示了降钙素原在指导下呼吸道感染抗菌药物使用中的作用,但是对于影像学确诊的肺炎患者情况很可能不同。因此,凭降钙素原决定CAP患者是否启动抗菌药物治疗是缺乏证据的。
在此指南中再次列举了数项研究显示,PSI评分在区分门诊治疗患者时优于CURB-65评分,PSI评分将更多患者分类为门诊治疗,并且未增加这部分患者的不良预后。
因此该指南更加推荐PSI评分用于CAP患者治疗地点的选择。这种优势来源于PSI评分更多维度的评价,但是也增加了临床操作的复杂性。CURB-65的临床意义在于快速、高效的识别高危、需要住院的患者,不需要等待数项检查结果,这对于我国的临床实践是有帮助的,因此我国2016版指南中推荐CURB-65作为治疗地点的评价工具。当然,任何一个评价工具需要结合患者具体情况,如年龄、基础疾病、胃肠功能及治疗依从性等。
该指南新增了影像学随访内容。重复影像学检查的目的通常为评价治疗效果或寻找非感染性疾病(如肿瘤)线索。肺炎影像学改善通常延迟于临床症状改善。另一方面,通过复查影像学发现肿瘤的比例仅为0.2%~5%,且绝大部分患者符合肺癌筛查人群。因此,对于5-7天内临床症状已改善患者无需重复影像学检查。
关于SCAP患者两种药物联合抗感染方案推荐意见以及存在误吸CAP患者抗感染治疗意见与“2023年欧洲重症社区获得性肺炎管理指南”一致,将在下文阐述。
2023年,欧洲呼吸协会、欧洲危重症协会、欧洲临床与感染性疾病协会和拉丁美洲胸科协会共同颁布了重症社区获得性肺炎管理指南(ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia)。其目的是在分子诊断技术,氧疗技术,抗病毒药物和免疫调节药物应用的快速增加情况下,对现有指南重症肺炎(SCAP)部分推荐意见进行补充。但其中大部分推荐意见仍缺乏高质量研究证据支持,因此大都为“有条件下”的推荐,并且“证据等级很低”,8条推荐意见需读者审慎看待。
多重PCR病原诊断技术(注意此处不是指二代测序技术)应用愈加广泛,其最大益处在于提高病原检出率,快速检出未预料的或者可能存在耐药的病原体。但假阳性结果(尽管假阳性少见)或者同时多病原阳性结果可能会造成不必要的抗菌药物升级以及临床困惑,据此调整抗菌药物的成本-收益和临床安全性、有效性问题尚缺乏定论。其中,较为成熟的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌mec基因检测,在指导SCAP患者万古霉素和利奈唑胺的使用方面的支持证据较多。需要注意的是,多重PCR病原测技术并非用于“矫正”临床不规范的抗菌药物使用,而是在规范的临床诊疗前提下寻找可能未覆盖病原或耐药菌。因此,不推荐SCAP患者常规使用。
大环内酯类与喹诺酮类药物联合β-内酰胺类药物的疗效比较在SCAP患者中的证据有限。该指南推荐大环内酯类作为首选联合用药,但目前国外观察性研究的荟萃分析,并未发现两种方案在病死率方面差异,仅在有创/无创机械通气方面似乎大环内酯类的联合方案可能占优,且数据存在较大偏倚风险。我国2016版CAP指南对于入住ICU的无基础疾病青年患者与此推荐一致,但对于有基础疾病或老年患者的联合用药两种方案均有推荐,不分先后。这里需要注意的是,经验性治疗方案要结合该地区的病原流行病学数据、耐药情况以及药物不良反应等综合考虑。
在耐药性评估方面,在有限的临床观察性研究中,依据危险因素指导抗感染治疗可以降低“不适宜”抗菌药物方案比例,对患者病死率无显著影响。需要注意的是,目前的临床危险因素例如:医疗机构获得;持续定植;抗菌药物选择性压力;宿主生理因素改变,具有较高的敏感性和阴性预测值,但其特异性较低。因此,无上述危险因素患者的耐药菌感染风险低,而存在危险因素患者是否覆盖耐药菌并不能一概而论。
最新流行病学调查显示,有明确误吸事件的CAP患者与无误吸事件患者的病原谱差异不大。且目前SCAP经验性抗菌方案(β-内酰胺类/酶抑制剂复合物、莫西沙星、碳青霉烯类等)均有抗厌氧菌作用。目前尚无针对存在误吸的SCAP患者中比较标准经验性治疗和加用抗厌氧菌作用药物的RCT研究,从轻-中度CAP患者研究结果看二者疗效并无显著差异。综合以上我们可以认为在规范的SCAP抗感染治疗情况下,对于有误吸危险因素患者,无需特别加用抗厌氧菌药物。
对于抗病毒药物,由于伦理原因,尚无RCT研究证实奥司他韦对确诊流感的SCAP患者有效。但从目前meta分析显示奥司他韦可降低入住ICU的流感病毒肺炎病死率,因此该指南推荐应用。目前法匹拉韦、巴洛沙韦等新型抗流感病毒药物在SCAP患者中的有效性尚需进一步研究。
“达临床稳定”是指导抗菌药物疗程的可靠指标,这在我国2016版和美国2019年CAP管理指南中均有推荐,而降钙素原(PCT)在缩短抗菌药物疗程方面并无优势。目前RCT研究中对照组难以完全依据指南进行5-7天的抗感染治疗,因此可能部分夸大了PCT的作用。因此,在参考PCT决定抗菌药物临床疗程时,首先应结合临床评估,对于已达临床稳定,或感染疗程已达5-7天患者并不适用。
近年来,关于激素应用的重要研究进展来自3项RCT研究,均发表在《新英格兰医学杂志》。
2018年,两项针对脓毒症研究(APROCCHSS、ADRENAL)显示氢化可的松可以降低脓毒症休克患者死亡率、缩短休克缓解时间和机械通气时间。2013年,另一项针对SCAP的RCT研究除外了基线存在流感和休克患者,发现氢化可的松治疗组的病死率和插管率更低。但是,目前各项研究中,激素的应用时机、种类、剂量、疗程、感染类型(细菌、病毒)均存在差异。
因此,包括此次欧洲SCAP指南在内的各国CAP指南对于激素应用的推荐仍较为谨慎,此次欧洲SCAP指南中激素可用于伴脓毒症休克患者。而我国2016版指南与拯救脓毒症和脓毒症休克指南则进一步将其限制在液体复苏失败的脓毒症休克患者。对于病毒性肺炎患者的激素应用在不同疾病中存在差异(例如流感和新型冠状病毒感染),该问题已在病毒性肺炎相关章节做讨论。
呼吸支持方面,经鼻高流量和无创机械通气较传统氧疗可以降低急性呼吸衰竭患者插管率,可作为不需要立即插管患者的选择,故作推荐,但在病死率方面与传统氧疗方式未体现优势。经鼻高流量和无创机械通的优劣尚无定论,仅从呼吸生理角度,当患者不仅出现低氧血症,同时出现呼吸功增加时推荐无创机械通气。
周飞
中日友好医院呼吸与危重症医学科
国家呼吸医学中心
中国医学科学院呼吸病学研究院
PCCM专培医师
以第一作者在Lancet、ERJ等期刊发表论文5篇,曾作为秘书参与中国社区获得性肺炎(2016版)指南编写,参与国家科技支撑计划课题1项,北京市科委科技计划项目2项
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