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【新型冠状病毒肺炎科普】王宇明教授:SARS-CoV与SARS-CoV-2的相似度及其意义

2020-03-07作者:论坛报消化·肝病资讯
基层解惑

自2019年12月源起武汉的不明病因肺炎疫情暴发以来,虽然国内外对此疾病和疫情评价各异,但当前有关认识趋于一致。究其主要原因,是17年前严重急性呼吸系统综合征(SARS)早已给人类上了重要一课。通过最近的反复比较,业内外人士均体会到,严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)与SARS-CoV-2的相似远多于不同,比如序列相似度较高,宿主、传播方式及导致的症状等亦相似。为此,有必要对二者进行更加全面和广泛的对比性研究,期望借此更深刻理解SARS-CoV-2这个病毒,从而采取更为有效的措施和对策。

作者:陆军军医大学西南医院  西南大学附属公卫医院  王宇明

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疫情暴发以来,国内学者提出的病毒命名有几种。一是“新的急性呼吸综合征冠状病毒(NARS-CoV)”,反对者认为今后“新的(病毒)”可能会层出不穷;二是“传染性急性呼吸综合征冠状病毒(TARS-CoV)”,反对者认为“传染性”并非本病特有;三是“肺炎相关呼吸综合征冠状病毒(PARS-CoV)”,反对者认为部分感染者并不出现肺炎。因此这些名称均被学界否决,至于与地名相关的命名早已因为污名化的规定而被否定。在迫在眉睫的需求下,世界卫生组织(WHO)将该病毒命名为“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”。而后,最为专业的国际病毒分类委员会(ICTV)则公布命名为“SARS-CoV-2”。后者认为,这一新名称反映了 2019 新冠病毒与导致SARS 疫情暴发的冠状病毒之间的遗传相似性。这次ICTV采用DEmARC软件测量2019-nCoV与SARS-CoV之间的位置配对距离(PPD),发现在分类学上可以把新冠病毒放在SARSr这个种下边,之前认为二者不在一个种的依据就是因为它和SARS-CoV的PPD离得远,但SARSr这个种内各个病毒本身就差的很远,从下图可以看出在侵犯人类的病毒中二者已经是最近的了。因此,基于种系分析、分类学和已有的实践,ICTV将这一病毒鉴定为SARS-CoV的一个姊妹病毒,属于其相关冠状病毒种,并将其病名为SARS-CoV-2。

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国家卫健委最先的疾病命名是“新型冠状病毒引起的肺炎”。以后,将该病毒引发的肺炎暂命名为“NCP”(新型冠状病毒肺炎),这个命名英文缩写容易发音(至少比“2019-nCoV引起的肺炎”容易和简洁)。随后,WHO正式命名为“COVID-19”,好处是可以方便地读成“柯维德-19”。

为什么业内人士都竭力主张越简单越好?医学生在学习过程中需要记忆的词汇浩如烟海,同时也需要终身学习记忆大量新词。其中,拉丁药物和微生物名称不计其数,而且发音和记忆均极为困难。还有日益增多的药物商品名,近年新药增加很快,仿制药也随之大幅攀升,例如恩替卡韦,商品名除了原研药博路定外,还有仿制药润众、天丁、恩甘定、维力青、贝双定、雷易得、艾普丁、甘倍轻、和恩、木畅、甘泽、瑞福恩、和定、山泽等14个,加上待审批的仿制品还有13个,加到一起一共有28个。我到日本留学,发现同一姓氏可能有30多种读音,最保险的办法就是鹦鹉学舌,跟着对方说才保险(幸好我不在日本当医生,而且我们中国人的记忆力超好)。更何况,即使不考虑专业人士的因素,这也是可望入选年度词汇的国际常用词。例如,“流感(flu)”的英文单词甚至可以入选最常用的1000个英文单词。我发现中国的官方、公众较少使用COVID-19,一般称“新冠”较多。其实,我们在实际运用中经常使用的是“SARS”和“SARS病毒”,而很少用“SARS-CoV”全称,以此类推,我认为可以采用对应的“SARS2”和“SARS2病毒”的简称,从而可望使相似度从2星增高到4.5星。

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目前,冠状病毒分为α、β、γ和δ四属冠状病毒。其中β属冠状病毒分为A、B、C、D个亚属。在已知冠状病毒中有α属的 HCoV-229E、HCoC-NL63、VHCoV-OC43、HCoV-HKU1和β属的SARS-CoV、中东呼吸综合征(MERS-CoV)及SARS-CoV-2均可感染人类,但是α属的危险性明显小于β属。 

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图    冠状病毒分类 注:来自https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.937862v1

 SARS-CoV与SARS-CoV-2同属于β属冠状病毒,通过文献研究分析两者间的相关性有六方面:

① 从病毒分类角度看,SARS-CoV和SARS-CoV-2同属于冠状病毒科、冠状病毒亚科、β冠状病毒属、类SARS病毒种;

② SARS-CoV-2与两种来源于蝙蝠的SARS有较大相似关系,其相似度为88%,SARS-CoV和SARS-CoV-2两者全基因组水平相似度为79%;

③ 用于病毒鉴别的7个保守域与SARS-CoV的氨基酸高达94%的相似度;

④ SARS-CoV可通过细胞膜表面的血管紧张素转移酶2(ACE2)受体进入细胞,通过S蛋白与宿主的受体结合而达到感染的目的,SARS-CoV-2也具有相同进入细胞的途径;

⑤ SAR S-CoV-2的S蛋白与人的ACE2受体的亲和力更高,相当于SAR S-CoV的10~20倍,故其传播性更强;

⑥ 二者的ACE2受体在β冠状病毒属中为唯一的一对。

由此可见,两者在来源上密切相关,极度相似。

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从2002年SARS开始,果子狸和蝙蝠先后被认为是最主要的动物宿主。因为果子狸常年捕食菊头蝠,所以导致身体携带SARS-CoV。后来大量证据表明,菊头蝠是SARS-CoV的宿主。自此,真凶菊头蝠浮出水面。而对于SARS-CoV-2,其进化邻居和外类群都在各类蝙蝠中有发现,故认为该病毒的原始自然宿主可能是蝙蝠。研究发现,SARS-CoV-2与蝙蝠身上的病毒相似度达90%左右,但这种相似度不足以支持该病毒是直接由蝙蝠传染,故查找中间宿主成为关键。 

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迄今为止,果子狸中间宿主可谓证据确凿,而且武汉人和广东人都吃它,同样出现在在本次发源的武汉华南海鲜市场的菜单上(没有蝙蝠和穿山甲)。早前有研究认为蛇最有可能是携带SARS-CoV-2的中间宿主,但它是爬行动物,武汉人吃的不多,至少比不上广东人(相同的情况也有老鼠);碰巧,虽然广东是SARS的起源地,至今没有找到蛇与SARS的任何关系。新近研究发现,潜在中间宿主可能是穿山甲。

其实,我们之前也讨论过,最新研究表明,SARS-CoV和SARS-CoV-2在进化上有共同的祖先,考虑均来源于蝙蝠,并经由不同的中间宿主传染给人类,在这方面二者是一致的。因此,这种直接凶手才是我们需要严加防范的对象。

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目前所见传染源主要是COVID-19患者。经呼吸道飞沫传播是主要的传播途径,亦可通过接触传播。虽然病毒来源和人群间传播能力等许多细节仍然未知,但越来越多的病例是由人际传播引起,可惜迟至1月20日才由官方证实本病存在人传人现象,包括15名医务人员感染及众多家庭与集体发病人群。同时,外省如广东有2个病例是因家人去过武汉后染上了COVID-19。此后,病毒又通过现代化交通工具很快传播到国外。表1显示了可以通过人际传播的7种冠状病毒的种属、病毒名称、主要感染部位、传播方式、导致的疾病。由此可见,SARA-CoV与SARA-CoV-2存在相似的传播途径。

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有人认为,美国1.4万流感死者或有部分死于COVID-19,这是完全不可能的。SARS-CoV-2的超级传播率太高,传播速度太快,病死率较高(即便是西方国家人群也是如此),这些均已说明这个推测是错误的。 

表   可通过人际传播的7种冠状病毒

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注:血管紧张素转移酶(ACE2);氨基肽酶N(APN);二肽基肽酶4(DPP4);主要组织相容性复合体(MHC)-1

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SARS-CoV是一个新型病毒,以往未曾在人体发现,所以不分年龄、性别,人群对该病毒普遍易感。儿童及成人(包括老年人)均易感。发病年龄以30~69岁为高发,占病例总数的77.8%。老年人以及基础疾病患者(包括高血压、糖尿病等患者)可能会更严重。

同理,COVID-19人群普遍易感,没有明显的年龄特点。根据当前病例资料,主要的高危人群主要在于老年人和合并有基础疾病的患者。不同于流感的高危人群:婴幼儿(<5岁)、老年人(>65岁)、有基础疾病患者(慢性阻塞性肺疾病、慢性充血性心力衰竭、慢性肾脏病等)、孕妇(尤其是28周以后的孕妇)、免疫功能缺陷人群、体重指数高的人。

有趣的是,二者儿童发生比率均较低。有学者认为儿童上呼吸道感染(包括其他冠状病毒感染)发生频繁,由此产生的交叉免疫可能起保护作用。同时,两者都有很突出职业特点,医护人员患病率较高,主要与患者近距离密切接触有关(在抢救进行有创机械通气的危重患者时,尤其易被感染)。疫情开始阶段,由于对该病缺乏认识,防护措施不足,导致医护人员大批受感染,采取了必要的防护措施后,医护人员感染率有所下降。

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研究发现,冠状病毒侵入人体,需要将自身表面的重要结构蛋白即S蛋白,与人体细胞上的受体结合,否则无法入侵人体,特别是呼吸道上皮细胞。前期研究显示,SARS-CoV、MERS-CoV的S-蛋白分别与人体的ACE2蛋白、DPP4蛋白结合,进而侵入人体的呼吸道上皮细胞。SARS-CoV-2的S-蛋白与MERS-CoV的S-蛋白差异性较大,而与SARS-CoV的S-蛋白相似。研究显示,SARS-CoV-2并非与DPP4蛋白结合,而是与ACE2蛋白结合。其实,ACE2分布在人体多个组织中,包括有肺泡上皮细胞、肠道上皮细胞、肾小管上皮等。其中,肺泡上皮细胞表达ACE2较高,亦是导致咳嗽、呼吸困难等临床症状的一个重要因素。

新近,有研究进一步分析发现在SARS-CoV-2与SARS-CoV和SARS-CoV样病毒的氨基酸序列之间存在380个氨基酸的差异,比如在S蛋白上,SARS-CoV-2相对于SARS-CoV在直接与人类受体ACE2蛋白相互作用的受体结合基序中不存在氨基酸替换,但是在受体结合区域(RBD)的其他区域发生了6个氨基酸替换。这些氨基酸水平差异可能有助于揭示SARS-CoV-2与SARS-CoV在传染性、潜伏期及致病力上的潜在差异。

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在2003年SARS期间,我们军医大学的老校长刚刚从重庆回到上海老家,居委会老太太就立即搬了一张凳子坐在他的家门口,不准他出门,由此可见上海民众的意识有多高和管理措施有多么到位。

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SARS期间对戴口罩的态度,曾经有很大的认识差异。一是在SARS早期,官方信息很不透明,我们有医院领导曾经要求临床科室不要戴口罩,说是造成“医患隔阂”。当时我就打了电话,并在医院周会上当众发言,说“此时不戴更待何时?我们现在的做法是等待灾难啊”,这种专业的提醒虽然不太客气,但是让全院医务人员一下子都觉醒了,终于保住了零感染。第二个事例,是在SARS期间我在上飞机的时候立即带上了外科口罩,空姐说这个口罩是完全没用的,我让她看了名片,解释了科学道理,乘务组后来都体会到我说的非常正确。

据报道,1月底武汉的一些名人,包括同济、协和的专家患了COVID-19都住不上院,我感到非常震惊和不安,知道武汉的医疗资源已经处于供不应求的危机状态,很多感染都发生在医院内,医务人员压力巨大。情况如此紧急,WHO倡导的居家隔离具有非常重要的意义。然而,这一次的居家隔离作为重要的应急措施,由于种种原因没有很好地执行,以后需要进一步加强和完善。最近日本考虑到COVID-19轻、中型病人约占半数左右,加之其大医院不多,床位有限,采用了让大部分病人居家隔离的方法,值得探讨和总结经验,毕竟临时大建医院并非易事。

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对于COVID-19和SARS,中国采用的办法都是死守严防。“亡羊补牢”,在党和政府领导下的这场人民战争,打得非常漂亮,值得骄傲。这与国际上众多国家的控制不力,造成疫情蔓延形成鲜明对比。加之,我国还发扬国际主义精神,让韩国人进来避难,派出医疗队支持伊朗......在道义上加了不少分。

大家可能注意到,本文没有比较诊断手段的相似度,原因是二者差不多隔了一代人的时间。最大的变化是,在SARS-CoV-2的发现、诊断和防控方面显示了时代的发展和科学技术手段的巨大进步。例如,采用宏基因组二代测序(mNGS) 进行检测,通过数据库比对分析,发现与SARS近亲但不完全相同,最终确认为SARS-CoV-2,可以说是功不可没。其次,是核酸检测试剂盒的开发和应用,还有胶体金法抗原筛查检测试纸及ELISA检测 IgM及IgG抗体的上市。尽管其敏感度和特异性尚存在不足,但已经比2003年SARS的年代进步很多了。SARS期间只要病人有症状(发热),伴有肺部有阴影,就作为疑似病人,采取隔离措施。而这次的SARS快速诊断方法虽然不够完美,还是帮了很大忙,那种举棋不定的情况明显减少了。

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病毒侵入机体是否引起发病,取决于病毒的毒力和宿主的抵抗力及免疫功能(包括特异性和非特异性免疫),二者的相互作用受外界各种因素的影响。冠状病毒属于正链RNA病毒,相比于细菌和DNA病毒,正链RNA病毒由于其结构简单、稳定性差,导致突变更快,进而为药物研发带来极大的挑战。

由于2003年SARS从发现病毒到疫情控制只有大约两三个月的时间,而且国际上受累国家级病人数量均不如本次的COVID-19,对策研究可谓虎头蛇尾。此后,不少国人的态度是“好了伤疤忘了疼”,而国际上西方国家很多人又是“事不关己,高高挂起”,这些因素均使得17年来整个治疗对策研究均处于相对停滞不前状态。

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这次COVID-19来势更加凶猛,国人痛定思痛,各国也已无法袖手旁观,不得不形成统一战线,同舟共济。针对SARS-CoV-2复制快、宿主范围广、变异高、跨物种传播等问题,广谱抗病毒药物的开发是SARS-CoV-2的重要策略。COVID-19患者数目仍然在迅速增长中,而目前尚无针对性的特效药,因此需要根据SARS-CoV-2特性及致病机制,正在对潜在药物进行紧急应用研究。最近有希望的药物主要有:瑞德西韦(remdesivir,RDV,GS-5734,核苷类似物抗病毒药)、法匹拉韦(favipiravir,商品名Avigan,新型RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂)、洛匹那韦和利托那韦(蛋白酶抑制剂),但均需尽快在临床中进一步研究验证。

当前,主要的治疗有三个方面:第一是对症治疗,第二是支持包括呼吸道的保护,第三是免疫调节治疗包括免疫抑制和增强。而治疗的成功与否,最重要的就是辨证施治,具体情况具体分析,因人而异,因时机而异。在用药时机及剂量的调整方面都是很有考究的。从这些方面看,SARS和COVID-19治疗策略相似度很高。当然,二者相隔17年,科学技术手段还是有较大的进步。

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SARS截止2003年8月7日,全球累计病例共8422例,涉及32个国家和地区,因SARS死亡人数919人,病死率近11%。其中,中国内地累计病例5327例,死亡349人。

COVID-19截至3月6日全国累计确诊80 713例,累计死亡3045例,现有重症5737例。当前病死率为3.8%,但是考虑到现有重症5737例,预后堪忧,而新增病例越来越少,故最后的病死率很可能会明显增高。两个疾病都有一定发展过程,所以最先死亡的经常是老弱病残,以后就是危重病人,特别是依靠呼吸机维持的病人。从这一点看,早期的病死率可能要偏低,而在最后会偏高。因此,当前国际上其他各国现在的病死率还不太高。然而,有些西方国家像美国、韩国、意大利等,即使是刚刚开始流行,当前的病死率已经不低了(205/10 374, 2.0%)。

SARS和COVID-19相比,即使现在发病人数相差已经大约10倍,病死人数大约9倍,病死率相差估计2~3倍左右。由此可见,虽然COVID-19要略微温和一点,病死率低一些,但实际上它给全人类带来的危害和损失要比SARS大得很多。

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总的来说,从大的方面看,SARS和COVID-19均为一类RNA病毒引起的疾病;从小的方面看,虽然达不到“孪生兄弟姐妹”的程度,仍然达到了“兄弟姐妹”的相似性。因此,任何针对RNA病毒能够产生效果的策略都有潜在治疗可能性。小分子药物的亮点在于易于合成、生产和保存。另外采用“老药新用”的研发策略,可以节省临床前和部分临床研究时间,是针对突发性疾病、迅速缓解当前疫情最有效的药物研发手段;中药、中成药成分复杂,往往存在因杂质引起的不良反应,特别需要解决的是明确其中关键有效成分,提高药物的安全性,而这也是中药现代化的主要任务;疫苗的优点在于能够在健康人群中进行大面积预防,缺点是研发周期较长(约1年)导致时间上来不及;作为药物的新兴力量,生物大分子药物由于特异性强、不良反应小,在病毒治疗上有非常光明的前景。

SARS的历史经验在这次COVID-19的防控工作中起到了重要的借鉴作用,得到了充分的实践证实和国际认可。“遭一蹶者得一便,经一事者长一智”,通过二者相似性的比较研究,无疑今后将有助于防控类似大疫及各种新发传染病(EID)。

(本文版权归《中国医学论坛报》所有,转载需授权)

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