作者：东部战区总医院 曾彩虹

关键词：有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病；轻链型淀粉样变；单克隆免疫球蛋白沉积病；增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积

MGRS的定义

体内浆细胞或B淋巴细胞克隆性增殖产生单克隆免疫球蛋白或其成分（M蛋白）增加，在血浆或尿液中单独或同时阳性，称单克隆丙种球蛋白病，可引起多脏器损害，肾脏是常见受累脏器之一。单克隆丙种球蛋白病主要基于肿瘤克隆性增殖负荷及有无器官损害（CRAB标准：高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变）进行分类。一类是肿瘤性疾病，包括多发性骨髓瘤（MM），淋巴瘤和浆细胞瘤等。另一类是“意义未明的单克隆丙种球蛋白病”（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS），指血清M蛋白阳性（<30 g/L），骨髓中单克隆浆细胞比例<10%，无器官损伤证据。2012年国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病研究小组（IKMG）提出“有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病”（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS），2019年IKMG对MGRS的定义又进行了更新，指肾组织损伤由肾毒性的单克隆丙种球蛋白引起，但浆细胞或B细胞克隆性增殖不产生肿瘤并发症，也不符合需要任何特定治疗的血液学标准，血和尿中可检出M蛋白，少数患者无法检出M蛋白，但肾损伤与M蛋白相关，临床需积极治疗。经肾活检证实40%~45%的单克隆丙种球蛋白病肾损伤是MGRS相关疾病，MGRS约占自体肾活检的1.5%，近年有上升趋势。

MGRS的发病机制及疾病分类

MGRS的发病与低水平单克隆丙种球蛋白相关，分直接损伤和间接损伤机制。直接损伤机制为单克隆免疫球蛋白在肾脏细胞外沉积，沉积于肾小球，促发肾小球炎症和损伤，也可同时损伤肾小球和肾小管如淀粉样变和单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD），单纯在肾小管内聚集则形成轻链近端肾小管病等。间接损伤机制是单克隆免疫球蛋白通过影响补体旁路途径，导致其异常，如C3肾小球病和血栓性微血管病。根据发病机制、累及部位、致病成分的不同和沉积物超微结构特点（有序：纤维性或管状结构，结晶或晶格状结构；无序：颗粒状，无亚超微结构），MGRS疾病分类见表1。

MGRS不同疾病特点

MGRS中最常见的是轻链淀粉样变，由单克隆轻链片段的错误折叠，致淀粉样纤维形成后沉积在组织中，致器官功能障碍。轻链淀粉样变刚果红染色阳性，电镜下为8~14 nm的排列紊乱、无分枝的细纤维丝，极少数为重链和轻重链型淀粉样变。轻链淀粉样变中约60%~80%与MGRS相关，16%继发于MM，4%继发于淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）或淋巴瘤。λ轻链型约占轻链淀粉样变的85%，66%~88%的患者血清蛋白电泳（sPEP）和免疫固定电泳（sIFE）阳性，67%~80%血游离轻链（sFLC）异常。

单克隆免疫球蛋白沉积病光镜下肾小球常为结节样病变，少数为系膜增生性病变，电镜下见肾小球基膜内侧缘和肾小管基膜外侧缘泥沙状电子致密物沉积，根据沉积的免疫球蛋白成分，分为轻链沉积病（LCDD）、重链沉积病（HCDD）和轻重链沉积病（LHCDD）。LCDD的发生与轻链可变区变化有关，如出现疏水残基、正电荷或异常糖基化，异常的轻链沉积后引起转化生长因子β（TGF-β）激活，从而诱导细胞外基质增多和系膜细胞表型改变。HCDD发生与重链的恒定区缺失（CH1）有关，使其无法与轻链结合形成完整的免疫球蛋白，重链则以游离形式分泌。LCDD（83%）在MIDD中最常见，其次HCDD（9%）和LHCDD（8%）。MIDD患者约64%~78%为MGRS，18%~34%为MM，2%为LPL或淋巴瘤。64%的患者sPEP和sIFE阳性，99%~100%存在sFLC异常。

轻链近端肾小管病（LCPT）是指单克隆轻链在近端肾小管上皮细胞胞浆内聚集，分结晶型（占多数）和非结晶型（少数）两类，后者主要溶酶体及其内聚集物增多而无结晶形成。由于游离轻链可变区发生突变，抵抗溶酶体酶对其的降解，形成结晶或非结晶贮积物。结晶物和溶酶体内聚集物k较λ轻链更常见，除累及近端肾小管，少数病例也可累及足细胞、间质组织细胞。约61%~80%的LCPT为MGRS，12%~33%存在MM，3%~8%为其他原因。LCPT临床多表现为范可尼综合征，蛋白尿和血肌酐升高。约71%~100%的LCPT sPEP和sIFE阳性，91%~100%sFLC异常。

冷球蛋白血症性肾小球肾炎（CGN），病理学形态主要表现为膜增生性肾炎（MPGN），少数为毛细血管内增生性病变，部分病例肾小球袢腔内见PAS阳性的冷球蛋白栓塞。免疫荧光见IgG、IgM、C3、C1q等沉积。电镜下肾小球系膜区、基膜内皮下，少数上皮侧及毛细血管袢腔内见无定形电子致密物，部分病例沉积物内见短的弯曲微管状物，直径20~35 nm，也有极少数呈晶体状。临床表现为蛋白尿，肾病综合征，血肌酐升高，血尿和高血压。冷球蛋白分为：Ⅰ型由单克隆的免疫球蛋白组成，IgM最常见，少数IgG，IgA罕见，常继发于淋巴细胞增生性疾病。Ⅱ型由针对多克隆IgG的IgM（主要），少数IgG或IgA组成；Ⅲ型由多克隆的IgG和IgM组成。Ⅰ和Ⅱ型均可引起MGRS，有统计显示Ⅰ型CGN约50%为MGRS，24%~56%为B细胞淋巴瘤或LPL，7%为MM，约76% sPEP和sIFE阳性，58%伴低补体血症。尚无Ⅱ型CGN继发于MGRS的相关数据。

增生性肾小球肾炎伴单克隆IgG沉积（PGNMID-IgG）是指光镜下肾小球表现为增生性肾小球病变，有的表现为MPGN，免疫荧光仅单一IgG亚型和单一轻链阳性，IgG3k最常见，伴C3和C1q阳性，IgA和IgM阴性，电镜下电子致密物为颗粒状，沉积于肾小球系膜区，基膜内皮下、少数上皮侧和基膜内，也有少数表现为膜性病变。也有单克隆IgA、IgM及单一轻链的PGNMID病例报道。约96%PGNMID患者为MGRS，3%~4%为MM，1%为淋巴瘤。临床表现蛋白尿，肾病综合征，血尿和血肌酐升高。20%~30% PGNMID患者sPEP和sIFE阳性，约21% sFLC异常。

免疫管状肾小球病（ITG）又称免疫触须样肾小球病，光镜下表现MPGN，电镜下肾小球内见平行排列中空微管状沉积物，直径约30~60 nm，刚果红染色阴性，免疫荧光常见IgG和C3。约52%ITG为MGRS，37%~45%为慢性淋巴细胞白血病，8%~11%为其他小细胞淋巴瘤，4%为MM。临床主要表现蛋白尿，甚至肾病综合征，血尿，血肌酐升高，高血压。约50% sPEP和sIFE阳性，19%~28% sFLC异常，33%出现低补体血症。

纤维性肾小球肾炎（FGN）光镜下为肾小球系膜增生性病变、MPGN，少数表现为膜性病变，电镜下观察到肾小球内无分支、无序排列的纤维丝（直径16~24 nm）沉积，多数病例刚果红染色阴性（极少部分弱阳性），肾小球DNAJ热休克蛋白家族成员B9（DNAJB9）染色阳性。少数单克隆性的FGN为MGRS相关，更多的FGN是多克隆性。

C3肾病包括致密物沉积病和C3肾小球肾炎，主要是以补体旁路途径异常激活有关。临床表现为蛋白尿，肾病综合征、血尿，部分病例血肌酐升高。多克隆免疫球蛋白相关的C3肾病约82%~90%为MGRS，4%~14%为MM，6%为淋巴瘤。单克隆免疫球蛋白相关的C3肾病患者约99%~100% sPEP和sIFE阳性，约53%~75% sFLC异常，34%~43%低补体C3血症。血栓性微血管病（TMA）是不同病因引起的临床病理综合征，包括血小板减少、微血管病性溶血和脏器功能障碍，病理为动脉和小动脉内皮细胞损伤、狭窄、微血栓形成。少数TMA患者与单克隆丙种球蛋白病相关，其中约90%为MGRS，5%为MM，5%为淋巴瘤。约95%MGRS相关的TMA出现sPEP和sIFE阳性，28%sFLC异常。

MGRS的诊断与鉴别

MGRS并不是单一的疾病，其诊断与鉴别诊断主要依据肾活检病理，需要光镜、免疫病理学检查和电镜的三镜结合。在此基础上再结合临床及相关实验室检查综合判断。依据光镜和电镜检查可以明确病变类型，如淀粉样变和MIDD，免疫病理学检查不仅有助于诊断，而且对疾病分类非常重要，除常规的免疫球蛋白和补体染色外，必须具备IgG亚型和轻链染色来明确沉积的免疫球蛋白是否具有单克隆特性。在有些病例中尤其是轻链肾小管病患者，冰冻切片单克隆免疫球蛋白染色未能发现阳性时，需对石蜡组织切片进行抗原修复再染色。电镜检查对多种MGRS疾病的诊断和鉴别诊断至关重要，可以观察肾组织是否存在沉积物、沉积物的电子致密程度、分布部位和有无亚超微结构等，也是多种疾病诊断的关键，如MIDD、LCPT和致密物沉积病（图1）。其他还需要刚果红染色、甲苯胺蓝染色，肾组织纤维连接蛋白、DNAJB9、胶原Ⅲ等特殊染色来进行鉴别诊断，有条件实验室可行激光微分离、质谱分析、免疫电镜等进行辅助诊断。部分单克隆免疫球蛋白血症伴肾损伤者，肾活检发现肾脏损害与M蛋白并不相关，所以对此类患者应尽量肾活检明确诊断。

MGRS相关的各种疾病诊断确立后，需要对患者浆细胞或B细胞疾病进行排查，只有排除MM等疾病，同时不符合需要任何特定治疗的血液学标准，才能诊断MGRS。因此建议所有患者行血清和尿免疫固定电泳、游离轻链检查，明确疾病负荷。除常规的骨髓细胞学检查外，由于MGRS患者致病细胞数量较少，常难有阳性结果，建议行骨髓流式检测以发现很少量的致病克隆。对有条件的轻链淀粉样变者行骨髓荧光原位杂交（FISH）检测来协助判断预后和选择治疗方案。存在淋巴结肿大的患者，建议淋巴结活检以检测病理性克隆。对于考虑POEMS综合征或华氏巨球蛋白血症的患者，可根据实际情况完善内分泌功能（性腺、甲状腺、肾上腺）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、MYD88基因突变等检查。

MGRS的治疗

MGRS治疗主要针对能产生肾毒性单克隆免疫球蛋白的B或浆细胞克隆，大部分MGRS致病根源是浆细胞克隆，治疗方案可参考MM和轻链淀粉样变治疗指南，抗浆细胞治疗。少数MGRS由克隆性B细胞引起，可参考淋巴瘤治疗方案，选择利妥昔单抗等治疗。自体外周血造血干细胞移植（ASCT）具有更高的完全缓解率和更低的复发率。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗也有一定的应用潜力。MGRS在确定致病克隆后，需先评估患者疾病是否累及重要的肾外器官，肾脏受累的严重程度，肾脏慢性化病变的严重程度，再选择是否需要上述抗肿瘤治疗、ASCT和CAR-T治疗。

针对单克隆浆细胞的治疗，环磷酰胺等烷化剂应用已较少，主要选择靶向性强、不良反应小的药物，如蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂，抗CD38单抗等。本中心研究抗CD38单抗治疗复发/难治性MGRS的血液学缓解率为80%，肾脏缓解率为40%。双特异性抗体是一种新型的肿瘤免疫疗法，人源化IgG4B细胞成熟抗原（BCMA）×CD3双特异性抗体，能够吸引CD3+T细胞靠近BCMA+细胞，引起T细胞活化，促进其分泌穿孔素和颗粒酶，介导单克隆浆细胞的裂解和死亡，较单抗治疗具有更强的靶向性和抗肿瘤活性，已被批准用于既往至少接受过三线治疗的复发/难治性MM成人患者。轻链淀粉样变确诊后，可参考指南对疾病按照受累脏器功能、预后分期、机体状况及可获得的药物尽早开始化疗和（或）ASCT。CAR-T治疗复发或难治性轻链淀粉样变的临床试验NCT04720313）显示血液学反应率为100%，器官反应率为71%，提示CAR-T的应用潜力。（BCMA）×CD3双特异性抗体治疗轻链淀粉样变中仅有少量应用。MIDD恶性程度相对高、易伴肾外重要器官受累，应积极化疗或免疫治疗，肾功能受损重者可在治疗前全面评估和最大限度保证患者安全的情况下行ASCT。PGNMID可根据蛋白尿程度如<1 g/24 h且肾功能稳定者，给予对症治疗；如尿蛋白定量>1 g/24 h，肾功能下降较快者需考虑化疗或ASCT。其他疾病根据具体情况选择个体化治疗。

已进入ESRD的患者可行透析和肾移植，移植前化疗有助于减少移植术后的疾病复发及由此导致的移植肾丢失。MGRS肾移植后易复发，在抗浆细胞治疗前，约80%LCDD肾移植后复发，如移植前治疗达到VGPR者仅43%复发。约90%PGNMID移植后复发，如不治疗，易致移植物丢失。LCPT复发最早，其次是C3肾病、PGNMID、LCDD，淀粉样变复发率最低，且复发晚。MGRS患者移植后应进行程序性活检，及时诊断疾病的复发，从而采取针对治疗，减少因复发导致移植肾丢失。

MGRS的疗效评价应分为两步，即首先应达到血液学缓解，再实现器官缓解。血液学缓解包括血游离轻链明显下降、免疫固定电泳转阴等。在实现血液学缓解后，由于新的单克隆免疫球蛋白产生速度明显减慢甚至于停止，而沉积在组织、器官上旧的单克隆免疫球蛋白被缓慢代谢，因此患者将逐步实现器官缓解（如蛋白尿减少、肾功能恢复等）。需要强调的是，器官缓解是治疗的最终目的，而血液学缓解是治疗效果的直接体现。

总之，MGRS是由单克隆丙种球蛋白引起，但不产生肿瘤并发症，也不符合需要任何特定治疗的血液学标准的一组疾病，诊断依赖肾活检，确诊后需明确是浆细胞或B细胞克隆性增殖，并采取相应的化疗或ASCT，有助于达到血液学和器官缓解，改善患者的预后。随着MGRS研究的不断深入，新型靶向药物和免疫治疗的不断发展，MGRS的治疗将更加个体化，患者的预后将得到很大改善。

参考文献（略）

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）