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帕金森病的早期预警和干预还远吗?

2016-09-13作者:神神经经资讯

帕金森病是常见的神经退行性疾病,65岁以上老年人口患病率约1.7%。帕金森病临床特征包括运动症状如运动减少、静止性震颤、肌强直和姿势步态异常,以及非运动症状如睡眠障碍、感觉和自主神经功能异常等。目前帕金森病的临床诊断仍主要基于特征性的运动症状。

一、早期预警的必要性

帕金森病起病隐匿,当运动症状达到临床诊断标准时黑质多巴胺能神经元死亡已达到40%~60%,纹状体多巴胺水平已下降约80%。根据Braak病理分期学说,α-突触核蛋白聚集起始于脑干迷走神经背核和嗅球,沿脑干逐渐向上向前发展,首先引起嗅觉减退、自主神经功能障碍、快动眼睡眠期行为障碍等非运动症状;当α-突触核蛋白播散至黑质纹状体时,引起帕金森病运动症状。

因此,根据Braak病理分期及帕金森病症状特征可将帕金森病病程分为生理前期(pre-physiologic stage,对应易患基因携带状态)、临床前期(preclinical stage,对应Braak分期Ⅰ期)、前驱期(prodromal stage,对应Braak分期Ⅱ~Ⅲ期)、临床期(clinical stage,对应Braak分期Ⅳ~Ⅵ期)。处于临床前期患者仅有病理改变,包括α-突触核蛋白聚集和多巴胺神经元减少;而前驱期的患者除已有帕金森病特征性病理变化以外,已伴有非运动症状甚至轻微运动症状,未来1~10年内发展为帕金森病风险极高,定义为帕金森病高危人群。鉴于目前尚无阻断多巴胺神经元变性死亡、治愈疾病的手段,一旦失代偿,临床运动症状出现后往往不可逆;如何能够在此之前对疾病过程进行干预,推迟或延缓发病时间是神经退行性疾病治疗的关键。因此识别处于疾病前驱期的帕金森病高危人群,建立高危人群早期预警方法对帕金森病研究和治疗十分重要。

二、可用于早期预警的因素

(一)发病易患因素

目前已知与帕金森病发病相关的流行病学因素超过40个,其中有可靠证据、争议较少的有14个(表1)。其中年龄为最主要危险因素,60岁患病率约0.25%,65岁约0.5%,70岁约1%,75岁约1.5%,80岁约2.5%,85岁约3.5%~4.0%,其他帕金森病危险因素有男性、帕金森病家族史、杀虫剂和溶剂接触史、饮用奶制品及脑外伤史。可能降低帕金森病发病的因素有饮用咖啡或茶、吸烟、饮酒、高尿酸血症及使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)。

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(二)基因因素

所有帕金森病患者中每7个就有1个有帕金森病家族史,其中10%可归因于某已知单基因异常,剩余有家族史患者其遗传背景为帕金森病高危因素,增加个体患病风险。

目前以"PARK"命名的帕金森病相关基因已达到20个左右,其中显性遗传的SNCA基因(PARK1),隐性遗传的Parkin(PARK2)、PINK1(PARK6)、DJ-1(PARK7)基因纯合突变外显率均高达90%以上,为家族性、早发型帕金森病病因。基于其外显率高,该部分基因携带者可直接归为帕金森病高危人群。另一显性遗传基因LRRK2(PARK8)的外显率则受种族、突变位点和年龄影响:G2019S位点80岁前的外显率约30%~70%,在南欧、北非族裔和犹太人中多见,为上述人群家族性、晚发型帕金森病患者常见病因;中国人群中G2019S位点罕见,常见多态位点为G2385R和R1628P,全人群基因频率约为6.9%和1.57%,此二位点不直接导致帕金森病发生,但增加约2倍帕金森病患病风险。

近年来Parkin、PINK1等基因的固定遗传模式被打破。健康人群中Parkin和PINK1杂合突变携带率分别为2.0%~3.1%和0.4%~5%,而帕金森病患者中杂合突变携带率则高达3.2%~7.9%和1.2%~5.0%,此外有研究表明Parkin杂合剂量突变是早发型帕金森病的独立危险因素,Parkin基因携带者65岁前累积发病率可达7%(非携带者约1%)。因此Parkin和PINK1除纯合突变携带者为帕金森病高危人群外,其杂合突变携带者帕金森病患病风险也显著升高。

帕金森病的发病为遗传和环境因素共同作用的结果。在家族性帕金森病患者中遗传因素起到了主导作用;在散发性帕金森病患者中遗传背景带来的影响也不可忽视。为达到早期预警的目的,对有帕金森病家族史人群进行基因检测十分重要;同时,也应对帕金森病相关基因突变携带者加强关注随访。表2列出了中国人群中常见的帕金森病相关基因及相应风险。

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(三)前驱期症状和检测异常

在帕金森病漫长的前驱期过程中,非运动症状是α-突触核蛋白聚集等帕金森病病理损害出现的指示标志,部分非运动症状预测帕金森病的价值很高。

1.睡眠相关症状:

快动眼睡眠期行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)特征为快动眼睡眠期肢体失张力现象异常消失,患者在睡眠中演绎梦境,表现为说梦话、尖叫、肢体活动等,常可伤及自身和同床者,确诊需使用多导睡眠图(polysomnography,PSG)。RBD患者5年内转化为α-突触核蛋白相关神经退行性疾病(帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩)概率约25%~40%,10年内转化率约40%~75%。此外,帕金森病前驱期的睡眠相关症状尚有白天嗜睡及不宁腿综合征。

2.感觉减退:

根据Braak病理分期学说,嗅球等与嗅觉相关的结构是α-突触核蛋白最早累及部位之一,90%的帕金森病患者在诊断时已有嗅觉减退,因此几乎所有以早期预警为目的的大型研究都将嗅觉减退作为关注指标之一。其中檀香山亚洲衰老研究(Honolulu-Asia Aging Study,HAAS)表明,嗅觉最差人群的帕金森病发病风险为嗅觉较好人群的5.2倍;帕金森症危险因素前瞻性验证研究(Prospective Validation of Risk factors for the development of Parkinson Syndromes,PRIPS)显示,嗅觉减退人群帕金森病发病相对危险度为3.94。除嗅觉异常外,帕金森病前驱期可能同时出现颜色视觉异常,但证据级别较弱。

3.抑郁:

世界范围内全人群抑郁症患病率超过10%,研究结果提示抑郁是最早被流行病学证实的帕金森病前驱期症状。抑郁相关的脑干神经核团如蓝斑核、中缝背核位于帕金森病早期受损的Braak病理分期Ⅱ期部位,为抑郁成为重要前驱症状提供了病理基础。目前多项大型早期预警研究使用抑郁量表作为监测指标。队列研究显示抑郁人群患帕金森病风险为非抑郁人群的1.74~2.4倍,荟萃分析报道相对危险度为1.86。

4.自主神经功能障碍:

虽然早期出现自主神经功能异常提示多系统萎缩可能,便秘、排尿功能障碍、性功能障碍及体位性低血压也可出现在帕金森病前驱期中。其中便秘的证据较充分,HAAS研究显示每日排便小于1次人群帕金森病发病率达18.9/10 000人年,明显高于每日排便大于2次人群发病率的3.9/10 000人年,荟萃分析相对危险度为2.34。其他自主神经功能异常如排尿功能障碍、性功能障碍和体位性低血压提高帕金森病发病风险约2~4倍。

5.轻微运动症状:

帕金森病病理变化总体呈现由下位脑干逐渐向上波及的过程,但某一个特定解剖部位的α-突触核蛋白聚集并不是"全或无"的关系。因此帕金森病前驱期虽然以非运动症状为主,轻微的运动症状可在达到诊断标准前1~8年前即出现,表现为独立的静止性震颤、轻度运动速度如运动灵活度降低等。其中新发震颤的患者5年内诊断为帕金森病的相对危险度为13.7;统一帕金森病评分量表第三部分(Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part 3, UPDRS Ⅲ)评分大于或等于3分的个体3年内出现帕金森病的相对危险度为13.15。通过定量运动检测设备的辅助,医师能够早期监测高危队列(如RBD队列)运动症状的变化。

6.影像检测:

神经影像可直接观测受试者颅内黑质纹状体区解剖或功能变化,是帕金森病前驱期的客观标志,目前证据主要集中于经颅黑质超声和123I-FP-CIT单光子发射计算机断层成像(123I-FP-CIT SPECT)。已确诊的帕金森病患者中经颅超声黑质高回声比例超过90%,PRIPS研究显示黑质高回声人群帕金森病发病相对危险度为17.4~20.6。虽然在RBD队列中黑质高回声的预测价值受到质疑[39],考虑到RBD队列本身的特殊性,黑质高回声仍是目前证据最多的影像指标。123I-FP-CIT SPECT可半定量显示纹状体多巴胺转运体受损情况,在帕金森病一级亲属和RBD患者中进行123I-FP-CIT SPECT检测可见纹状体摄取比例明显下降[40,41],与经颅黑质超声共同预测某个体未来转化为α-突触核蛋白相关神经退行性疾病的敏感度高。此外帕金森病相关危险症状研究(Parkinson Associated Risk Syndrome Study, PARS)将123I-FP-CIT SPECT作为重要早期预警指标。表3列出了部分帕金森病前驱期症状或检测项目。

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三、帕金森病早期预警策略

目前可用于早期预警的因素众多,但令人失望的是,除导致家族性帕金森病的Parkin、PINK1、DJ-1纯合或复合杂合突变及SNCA致病突变外,上述早期预警因素都无法独立成为诊断帕金森病前驱期的标志物。例如PSG确诊的RBD作为高危因素其劣势包括:预测所有α-突触核蛋白相关神经退行性疾病;与认知减退和帕金森病亚型相关。因此,目前帕金森病早期预警研究已由关注某独立高危因素过渡到关注多种高危因素和前驱期症状的综合。2005年前启动的帕金森病高危因素队列HAAS和PRIPS仅为以社区人群为基础的队列研究;2010年前启动的研究队列PARS和Tübinger神经退行性疾病早期预警危险因素评估(Tübinger evaluation of Risk factors for the Early detection of NeuroDegeneration, TREND)结合了4种或以上常见高危因素和前驱期症状;近年开始的帕金森病进展标志物主动监测研究(Parkinson Progression Marker Initiative, PPMI)则涵盖了包括基因、前驱期症状、神经影像、生物样本在内的多种早期预警因素。如何将包括上述各自独立的大型队列研究结果在内的早期预警因素有机统一,形成具有普适意义的帕金森病早期预警策略,成为了目前的迫切需求。

一种有希望的帕金森病早期预警策略是朴素贝叶斯分类法(Naive Bayesian Classifier),将先验概率(prior probability)和似然比(likelihood ratio)经换算后相乘,获得研究对象的患病可能。其中先验概率为不考虑任何因素时患某疾病的可能性,在本策略中即不同年龄段前驱期帕金森病患病率,似然比为诊断试验的某种结果在患病组中出现的概率与未患病组中出现的概率之比。阳性似然比(positive likelihood ratio, LR+)为诊断阳性结果真阳性率和假阳性率之比,即当LR+为5时诊断试验阳性结果表明患病可能性为未患病可能性的5倍;阴性似然比(negative likelihood ratio, LR-)为真阴性率和假阴性率之比,即当LR-为0.05时诊断试验阴性结果表明患病可能性为未患病的1/20。根据朴素贝叶斯分类方法,当某个个体同时存在多个早期预警因素时,多个LR可以连续相乘以获得最终的个体LR。早期预警因素为保护因素时,LR+小于1,LR-大于1,阳性结果降低最终个体LR,反之亦然。

各早期预警因素LR可通过敏感度、特异度进行计算。LR+计算公式为敏感度/(1–特异度);LR-计算公式为(1–敏感度)/特异度。似然比也可以通过早期预警因素的流行率、阳性预测值、优势比、相对危险度、队列研究数据等绘制四格表进行计算。

当某个体似然比和先验概率换算后的乘积大于80%,表明该个体处于帕金森病前驱期可能性大于80%,定义为高危个体。因各年龄段前驱期帕金森病患病率固定,也可以单独使用个体似然比阈值作为某年龄段高危个体判断标准,此时该个体在患病组中出现的概率远高于在未患病组中出现的概率。

四、展望

帕金森病早期预警因素和相关研究众多,帕金森病早期预警策略将以往分散在不同研究人群、不同检测方法中的早期预警因素进行了有机统一,使识别处于疾病前驱期的帕金森病高危个体成为可能。此早期预警策略为基于循证医学证据的开放式评估策略,纳入的早期预警因素和似然比数值可根据最新循证医学证据进行调整,同时在评估中不要求受试者必须获得特定某几项评估结果,普适意义极高。未来的工作包括在中国大样本社区人群中进行验证,获得适合中国人群的帕金森病早期预警策略。最终通过对帕金森病前驱期人群的长期随访和早期干预,形成帕金森病早期预警、早期干预、全程管理的治疗管理模式。


参考文献略

作者:刘疏影 陈彪 

来源:中华神经科杂志