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Lancet Neurol:填补吲哚布芬作为缺血性卒中的替代抗血小板药物证据的空白

2024-04-17作者:李稳资讯
原创


成果名称:吲哚布芬阿司匹林在中国急性缺血性脑卒中患者中的疗效(INSURE):一项随机、双盲、双虚拟、主动对照、非劣效性试验
发表期刊:Lancet Neurology,IF(2022):48

通讯作者:王拥军

第一作者:潘岳松、孟霞

主要作者单位:首都医科大学附属北京天坛医院



推荐理由


吲哚布芬是高出血风险患者或其他抗血小板药禁忌时的潜在替代抗血小板药物,国内外均缺乏吲哚布芬用于卒中患者二级预防的大型临床试验研究。INSURE研究是吲哚布芬治疗急性缺血性卒中方面唯一的大规模临床试验。该研究在全国163家医院开展了一项随机、双盲双模拟、阳性对照、非劣效性试验。该研究结果填补了吲哚布芬作为缺血性卒中的替代抗血小板药物证据的空白,为卒中治疗临床抗血小板药物的选择提供了高级别证据。



研究解读


抗血小板聚集药物是脑梗死急性期、二级预防的主要治疗药物。阿司匹林、氯吡格雷等药物是临床上常用的抗血小板药物。吲哚布芬是高出血风险患者或其他抗血小板药禁忌时的潜在替代抗血小板药物,在临床上已用于预防缺血性卒中的复发,但尚缺乏高级别循证依据的支持。


吲哚布芬是一种环氧化酶抑制剂,该药物可逆地抑制血小板环氧化酶,减少血栓烷素A2的生成,从而阻断血小板聚集。此外,吲哚布芬停药后24小时内血小板功能即恢复,出血风险低。既往研究表明,吲哚布芬在治疗动脉粥样硬化性缺血性心脏和周围血管疾病方面与阿司匹林相当且副作用较小,然而,在缺血性卒中二级预防方面,吲哚布芬是否具有与阿司匹林相当的疗效尚不清楚。


为揭示吲哚布芬降低中重度缺血性卒中患者复发风险的实际效果,该研究团队发起了由全国163家医院共同完成的随机、双盲双模拟、阳性对照、非劣效性试验INSURE研究,该研究是迄今为止已完成的吲哚布芬治疗急性缺血性卒中的最大规模临床试验。


①在急性中重度缺血性卒中患者中,吲哚布芬在降低90天卒中复发风险方面未达到“非劣于阿司匹林”的效果。在3个月内,吲哚布芬组有212例(7.9%)发生卒中,阿司匹林组 有174例(6.2%)发生卒中(HR,1.24; 95% CI, 1.01-1.52; P非劣效性=0.48,P差异=0.04)。②吲哚布芬组发生中重度出血18例(0.7%),阿司匹林组为28例(1%),P= 0.11。③在亚组分析中,未发现与疗效存在交互作用的因素;在不同卒中亚型、不同严重程度分组中,吲哚布芬的非劣效性均无统计学意义。


该研究为替代抗血小板治疗药物的选择补充了高级证据。该研究显示出吲哚布芬在安全性以及部分亚组中的潜在优势,尽管没有统计学意义。提示未来对吲哚布芬的研究重点是探索适用的亚组人群。



专家点评


每种抗血小板药物都有其优势和劣势,并适用于不同的临床情况。阿司匹林是目前最常用的抗血小板药物。然而,部分患者可能存在阿司匹林抵抗,还有部分患者存在阿司匹林相关胃肠道不耐受和出血的风险。因此,替代抗血小板药物的选择是重要问题。


①INSURE研究是目前唯一比较吲哚布芬阿司匹林用于卒中二级预防的大规模临床试验,其结果显示吲哚布芬在降低90天卒中复发风险方面不能证明不劣于阿司匹林。②主要安全性终点方面,吲哚布芬组90天内发生颅内出血的比例低于阿司匹林组。次要安全终点方面,接受吲哚布芬治疗的患者90天和1年内任何出血事件的发生率均低于阿司匹林治疗的患者;吲哚布芬组的不良事件发生率低于阿司匹林组。安全性终点的组间差异未达到统计学意义,但结果指向吲哚布芬的安全性更优。


该研究结果为临床医生对抗血小板替代药物的选择提供了依据,在学术界对于卒中二级预防药物的探索更进一步,达到了更合理的定位每种抗血小板药物的适用人群的目的,为患者带来更多临床获益。



创新背后


2013年,王拥军团队领衔的CHANCE研究将缺血性卒中复发率从11%下降到8.2%,改写了中国及欧美等多国指南。2021年,他再次将缺血性脑卒中的复发率从8.2%降到了6%。这意味着,仅在我国就能减少几十万名卒中患者复发,减少患者医疗花费超百亿元。王拥军教授希望未来能让这一数字从6%降得更低。在他的心中有一副爬山的图,山顶的复发率为零,每向山顶迈进一步,就要打掉一个障碍,这就要靠一个个临床试验来实现。


阿司匹林是最常见的抗血小板药物,但是在出血风险高的患者、阿司匹林耐药的患者以及CYP2C19基因缺失的患者中,阿司匹林的疗效不理想。针对患者特点选择最适合的药物,是进一步减低复发率的关键。氯吡格雷可单独使用,也可作为与另一种抗血小板药物(如阿司匹林)联合使用,用于治疗轻度卒中或TIA患者。然而,对于CYP2C19、ABCB1和F2R变异基因携带者,氯吡格雷的疗效受到基因多态性的影响。对于这些患者,可以考虑替格瑞洛或吲哚布芬。理论上,吲哚布芬是可逆性的COX-1抑制剂,可作为治疗缺血性卒中的替代药物。然而,缺乏高级别的循证医学证据支持吲哚布芬治疗缺血性卒中的实际疗效。这一问题引起了王拥军教授的重视,在降低缺血性卒中复发率的科研设计版图中,为了这个可能对患者有益的药物,增加了INSURE研究:吲哚布芬对比阿司匹林用于急性缺血性卒中二级预防:一项随机、双盲、对照、非劣效性试验。



作者介绍


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通讯作者
王拥军

首都医科大学附属北京天坛医院院长兼党委副书记,神经病学中心主任医师、教授、博士研究生导师;国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任,国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任;北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所所长,北京脑血管病临床研究中心主任,北京转化医学脑血管病转化医学重点实验室副主任;国家脑肿瘤注册登记研究平台科学委员会副主席,中华医学会神经病学分会主任委员,中华预防医学会常务委员,中国卒中学会会长;北京人脑保护高精尖创新中心主任,清华大学医学院未来医学影像实验室临床医学顾问;《中国卒中杂志》主编,《Stroke and Vascular Neurology》(SVN)主编,《中华内科杂志》副总编辑,《中华神经科杂志》编辑委员。

长期致力于脑血管病复发预防策略研究。国家“十二五”科技支撑计划脑血管病领域首席专家、国家“十三五”重点研发专项非传染性慢病领域首席专家、国家重大新药创制科技重大专项总体专家组成员。以通讯或共同通讯作者在New Engl J Med、Lancet、JAMA、BMJ等期刊发表论文200余篇,并作为第一完成人于2016年和2020年两次获得国家科技进步奖二等奖,获全国“五一”劳动奖章,享受国务院特殊津贴,入选“北京学者”计划,当选北京市高层次创新人才支持计划杰出人才;此外,还获得首届全国创新争先奖章、谈家桢生命科学临床医学奖、世界卒中组织(WSO)最高成就奖—“主席奖”、2022年度何梁何利基金科学与技术进步奖等。


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第一作者
潘岳松

首都医科大学附属北京天坛医院介入神经病学科副主任,国家神经系统疾病临床医学研究中心研究员、副教授、博士生导师。任中国卒中学会脑健康分会委员兼秘书长、中华医学会临床流行病学和循证医学分会方法学组委员、中国卒中学会青年理事会理事、北京医学会临床流行病学和循证医学分会青年委员、北京市慢性病防治与健康教育研究会医疗健康大数据专业委员会常务委员。主持国自然面上项目,十四五国家重点研发计划子课题,入选北京市高层次公共卫生技术人才学科带头人,北京市医院管理局“青苗”计划,首都医科大学青年学者,主要开展脑血管病临床流行病学、临床试验与临床研究。并作为业务骨干参与“中国国家卒中登记I、II、III期项目(CNSR-I/II/III)”和“氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究(CHANCE-I/II)”等多项全国多中心临床队列与临床试验课题的研究工作,相关文章发表于NEJM,Lancet,JAMA,BMJ等杂志。获国家科学技术进步奖二等奖、浙江省科学技术进步奖三等奖各1项,以第一作者或通讯作者在BMJ, Lancet Neurol, Circulation, JAMA Neurology, Eur J Epidemiol, Neurology, Stroke等杂志上发表SCI论文70余篇。为Neurology, Stroke, J Am Heart Assoc, Stroke and Vascular Neurology、中国卒中杂志等杂志同行审稿人。


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第一作者
孟霞

主任医师、教授、博士研究生导师,国家神经系统疾病临床医学研究中心办公室主任。农工党第十七届中央教育科技工作委员会副主任、秘书长。全国妇联第十三届执行委员会委员。首都医科大学临床流行病学与临床试验学系第一届系务委员会委员,中国卒中学会脑健康分会常务委员。主要研究方向为脑血管病应用基础与临床研究。主持“十三五”、“十四五”国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市科委重点专项等项目10余项。参与设计、负责组织管理了CHANCE(精准“双抗”)系列等脑血管病国际化临床试验。2021年获国家科学技术进步奖二等奖, 2014年获北京市科学技术奖一等奖。近5年来以第一作者或通讯作者在Lancet Neurology、Annals of Internal Medicine、Neuron、JAMA Network Open等权威杂志发表SCI论文30余篇。Global Translational Medicine编委,Stroke & Vascular Neurology编委,《中国卒中杂志》青年编委,中国女科技工作者协会会员等。




团队介绍


本团队是由王拥军教授领衔的高危非致残性脑血管病的临床试验研究团队,凝聚神经病学、医学影像学、流行病与卫生统计学、生物医学工程等多学科背景的优秀人才组成的队伍。团队成员始终坚持社会主义核心价值观,以求真务实之心投入医疗、科研、教学和科技创新发展,取得一系列蜚声国际的成绩。倡导“用专业的人做专业的事”的系统合作理念,在脑血管病的医、教、研、防一体化工作中有突出贡献,团队在2013年被科技部授予首批重点领域“创新团队”。团队在国内率先推广卒中单元,建立了第一个适用于中国人群的脑血管病病因与发病机制分型;将规范化诊疗技术体系推广至全国2500余家医院;先后在高危非致残性脑血管病治疗新方法的创立、精准治疗方案的建立和脑血管病医疗质量控制体系的创建等方面取得了系统性研究成果。近3年,团队共承担国家自然科学基金项目、北京市卫生健康委员会、北京市科委等横向课题共计7项;发表国际国内研究论文321篇,包括SCI论文233篇,主编译专著和教材5部。三年内培养研究生22名,团队成员积极参与义诊、科普宣教等社会服务活动超百次,为我国高危非致残性脑血管病的治疗做出了突出贡献。


每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后,您是否有所收获?或有疑问想与主创团队分享?请在评论区留言,期待与您交流!

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