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帕金森病基层诊疗指南(2019年)要点

2022-04-11作者:论坛报沐雨综述
帕金森病非原创

原发性帕金森病(PD)是神经系统变性疾病,隐袭起病,进展缓慢,主要病理改变为黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成,导致纹状体多巴胺递质减少。诊断主要依靠详尽的病史和完整的神经系统体格检查,目前尚无确诊的特异检查。本文对《帕金森病基层诊疗指南(2019年)》中涉及PD的诊断与鉴别诊断、评估、治疗及转诊流程进行简要总结。

  

PD诊断


帕金森病的诊断主要依靠详尽的病史、完整的神经系统体格检查,辅以治疗初期患者对多巴胺能药物反应。实验室检查无特异性。具体如下:

 

1. 临床表现

 

包括特征性的运动症状及非运动症状。


(1)运动症状

 

①运动迟缓:表现为随意运动减少,主要是动作速度缓慢和幅度减小。手指精细动作障碍,书写字迹弯弯曲曲,越写越小呈"写字过小征";系鞋带、解纽扣、持筷夹物等精细动作不能顺利进行;面肌强直、运动减少致表情缺乏,眼球凝视,眼球运动不协调,眨眼少,呈"面具脸"。由于口、舌、腭及咽部肌肉运动障碍,自动的吞咽唾液动作消失,使唾液难以咽下,可致大量流涎,而患者的唾液分泌并无增加。病情严重时可有吞咽困难、饮水呛咳,构音含糊不清、音量降低、语言单调、平坦而无韵律,有时有加速倾向,呈暴发性语言。


②静止性震颤:早期表现为静止性震颤,多从一侧上肢的远端(手指)开始,常为规律性的手指屈曲和拇指对掌动作,呈"搓丸样动作",逐渐发展到同侧下肢与对侧上、下肢体,呈N字形进展。震颤频率为4~6 Hz,随意运动时减弱或消失,疲劳、紧张及情绪激动时震颤加剧,睡眠时停止。努力控制可暂时抑制震颤,但持续时间较短,过后震颤反而加重。到晚期随意运动时震颤也不减弱或消失,而演变为经常性震颤,影响日常生活。少数患者可不出现震颤,部分患者可合并轻度姿势性震颤。


③肌强直:由于协同肌与拮抗肌的肌张力均增高,出现伸、屈肌张力都增高,受累肢体运动缓慢,在关节做被动运动时,有均匀的阻力,呈"铅管样强直"。若合并有震颤时,被动伸屈关节时在均匀阻力上出现断续停顿的"齿轮样强直"。面部、颈部、躯干及四肢肌肉均可受累。肌强直严重者可引起肢体的疼痛,称为痛性痉挛。


④姿势平衡障碍:帕金森病患者常出现特殊姿势:全身呈前倾屈曲体态,头颈部前倾,躯干俯屈、肘关节屈曲前臂内收,髋及膝关节略为弯曲。行走时缺乏上肢前后摆动等联合动作及姿势反射减少直至丧失,容易跌倒。步态障碍早期表现为下肢拖曳,逐渐发展为起步困难,想迈步但迈不开,双足似黏在地面上一般,一旦迈开后即可行走,一停步会再次出现起步困难,称为"冻结步态"。或迈开步后,即以极小步伐(小碎步)向前冲去,越走越快,不能及时转弯或停步,称为"慌张步态"。


(2)非运动症状


①自主神经功能障碍:包括顽固性便秘,可能与肠系膜神经丛的神经元变性导致胆碱能功能降低,胃肠道蠕动减弱有关;尿频、排尿不畅、尿失禁,阳痿;交感神经功能障碍导致体位性低血压;汗液分泌增多或减少;头面部皮脂分泌增多呈"油脂面容",伴有脂溢性皮炎倾向。

 

②精神障碍:多数表现出无欲和迟钝的精神状态,近半数患者抑郁,常伴有焦虑、淡漠、疲劳。有15%~30%的患者逐渐发生认知障碍乃至痴呆,以及幻觉、妄想及冲动控制障碍。

 

③睡眠障碍:可有失眠、快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)、白天过度嗜睡(EDS)等;有些患者夜间睡眠可伴有不宁腿综合征(RLS)、睡眠呼吸暂停。

 

④感觉障碍:80%~90%的帕金森病患者出现嗅觉减退,常会有肢体麻木、疼痛等。


2. 体格检查


由于缺乏客观的能明确诊断的辅助检查手段,体格检查就显得尤为重要。应进行详细的神经系统检查,除了确定帕金森病的运动症状特征外,应注意有无提示继发性及帕金森叠加综合征的体征,如共济失调、眼球运动障碍、皮层复合感觉、语言能力、运用能力、卧立位血压及后拉试验等。后拉试验,即令患者睁眼直立,两腿略分开,做好准备,检查者用双手突然向后拉患者双肩,正常人能马上恢复直立位,有平衡障碍的帕金森病患者出现明显的后倾,轻者可自行恢复,后退2步及2步以内视为正常,3步及3步以上及可能摔倒者或站立时不能维持平衡,即为阳性。


3. 辅助检查


辅助检查主要用于排除其他疾病和鉴别诊断,包括常规、生化、电生理、神经影像等。尚无可用于确诊的特异性检查。


诊断标准与流程


由于帕金森病表现的复杂性,在国际运动障碍协会(MDS)最新的诊断标准以及《中国帕金森病的诊断标准(2016年版)》中将帕金森病的特征分解为核心症状、支持标准、警示标准和绝对排除标准,满足必要的条件后即可诊断为临床确诊和临床可能的帕金森病。具体诊断标准如下:


1. 核心症状


即帕金森症(Parknsonism),是诊断帕金森病的第一步,具备(1)加上(2)中两条症状的一条,即可诊断为帕金森症。


(1)运动迟缓。

(2)静止性震颤(4~6 Hz)和(或)肌强直。


2. 临床确诊的帕金森病


(1)不存在绝对排除标准和警示征象。

(2)至少2条支持标准。


3. 临床很可能的帕金森病


(1)不存在绝对排除标准。

(2)支持标准条数多于警示征象条数。

(3)警示征象不能多于2条。


4. 支持标准


(1)对多巴胺能治疗明确且显著有效。在初始治疗期间,患者功能恢复正常或接近正常水平。缺乏初期治疗明确记录时,显著疗效包括:


①症状改善与否与药物剂量相关,通过客观评价(UPDRSⅢ评分改善>30%)或主观评估(由患者或照料者提供的可信的显著改变的明确记录)记录以上改变。症状轻微者无参考意义。


②明显的"开-关"期症状波动,且在某种程度上包括可预测的剂末现象。


"开-关"现象是指症状在突然缓解(开期)与加重(关期)之间波动,与服药的时间、血药浓度无关,不可预知。剂末现象是指每次服药后药效维持时间越来越短,每次到用药后期会出现帕金森病的症状恶化,直到再次服药后症状才能逐渐好转。


(2)存在左旋多巴诱发的异动症。


(3)既往或本次体格检查存在单个肢体的静止性震颤。


(4)存在嗅觉丧失,或头颅超声显示黑质异常高回声(>20 mm2)或MIBG闪烁显像,提示心脏失交感神经支配。


5. 绝对排除标准


存在以下任何1项即可排除帕金森病:


(1)存在明确的小脑异常,如小脑性步态、肢体共济失调或小脑性眼动异常。


(2)向下的垂直性核上性凝视麻痹,或向下的垂直性扫视选择性减慢。


(3)发病后5年内,诊断为行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语。


(4)发病3年后仍局限于下肢的双侧帕金森样症状。


(5)多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征,其剂量和时程与药物诱导的帕金森综合征一致。


(6)尽管病情为中等严重程度,但患者对高剂量左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答。


(7)明确的皮质复合感丧失(如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害),及明确的肢体观念运动性失用或进行性失语。


(8)分子神经影像学检查突触前多巴胺能系统功能正常。


(9)存在可能导致帕金森综合征或疑似与患者症状有关的其他疾病的证据,或专业医师基于完整的诊断性评估判断其可能为其他综合征,而非帕金森病。


6. 警示征象


(1)发病后5年内出现快速进展的步态障碍,以至于需要经常使用轮椅。


(2)运动症状或体征在发病5年或5年以上完全无进展,除非这种病情的稳定是与治疗相关的。


(3)早期延髓功能障碍,即发病后5年内出现严重发音困难或构音障碍(绝大部分的言语难以被理解)或严重吞咽困难(需进软食,鼻饲或胃造瘘进食)。


(4)吸气性呼吸功能障碍,即在白天或夜间出现吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息。


(5)发病后5年内出现严重的自主神经功能障碍,包括:


①体位性低血压:站立后3 min内,收缩压下降>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压下降>15 mmHg,并排除脱水、药物或其他可能解释自主神经功能障碍的疾病。

②严重的尿潴留或尿失禁:不包括女性长期或低容量压力性尿失禁;不包括简单的功能性尿失禁,如不能及时如厕;男性患者须排除前列腺疾病,且伴发勃起障碍。


(6)发病3年内由于平衡障碍导致反复跌倒(>1次/年)。


(7)发病10年内出现不成比例的颈部前倾(肌张力障碍)或手足挛缩。


(8)尽管病程>5年,不出现以下任何1种常见的非运动症状:


①睡眠障碍(维持睡眠障碍,EDS,RBD)。

②自主神经功能障碍(便秘,日间尿急,症状性体位性低血压)。

③嗅觉减退。

④精神障碍(抑郁、焦虑或幻觉)。


(9)其他无法解释的锥体束征,表现为锥体束性肌无力或明确的病理反射亢进,排除轻度的反射不对称以及孤立性的跖趾反应(偶发颈椎狭窄等)。


(10)双侧对称性帕金森综合征,患者或照料者报告双侧症状起病,无侧别优势,客观检查亦未观察到侧别优势。


帕金森病诊断流程见图1。

 

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病情评估


目前临床上帕金森病病情评估方法较多,其中修订的Hoehn-Yahr分级和UPDRS最为常用。前者用于记录病情轻重,评估方法简便易行;当需要详细评估患者运动功能障碍的程度及对治疗评判时常采用UPDRS,评估者需要进行专业量表的培训。


鉴别诊断


主要需要与以下疾病进行鉴别见表1。

 

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帕金森病早期患者尚需鉴别下列疾病,见表2。


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药物治疗


1. 常用药物及注意事项


(1)抗胆碱能药:目前国内主要应用苯海索,药理作用为选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路,剂量为1~2 mg、3次/d。主要适用于伴有震颤的患者。对年龄<60岁的患者,要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降,所以要定期复查认知功能;对≥60岁的患者应慎用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。


(2)金刚烷胺:本药物能够促进纹状体多巴胺的合成和释放,减少神经细胞对多巴胺再摄取,剂量为50~100 mg、2~3次/d,末次应在下午4:00前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用,并且对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。


(3)复方左旋多巴(多巴丝肼、卡左双多巴缓释片):左旋多巴可以脱羧生成多巴胺,初始用量为62.5~125.0 mg、2~3次/d,根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现不良反应的适宜剂量维持,餐前1 h或餐后1.5 h服药。活动性消化道溃疡者慎用,狭角型青光眼、精神病患者禁用。运动并发症是帕金森病中晚期常见的症状,包括症状波动和异动症,多由长期及高剂量左旋多巴诱发。以往多主张尽可能推迟应用复方左旋多巴;现有证据提示早期应用小剂量(≤400 mg/d)并不增加异动症的发生。建议复方左旋多巴单药治疗时剂量不超过400 mg/d(以左旋多巴含量计)。


(4)多巴胺受体(DR)激动剂:药理作用为与DR结合,兴奋DR。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物。激动剂均应从小剂量开始,逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。DR激动剂的不良反应与复方左旋多巴相似,它的症状波动和异动症发生率低,而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常(幻觉、食欲亢进、性欲亢进等)的发生率较高。


目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂有:


①吡贝地尔缓释剂:初始剂量为50 mg、1次/d,易产生不良反应患者可改为25 mg、2次/d,第2周增至50 mg、2次/d;有效剂量为150 mg/d,分3次口服,最大剂量不超过250 mg/d。


②普拉克索:有常释剂和缓释剂2种剂型。常释剂的用法:初始剂量为0.125 mg、3次/d(个别易产生不良反应患者则为1~2次/d),每周增加0.125 mg、3次/d,一般有效剂量为0.500~0.750 mg、1次/d,最大剂量不超过4.500 mg/d。缓释剂的用法:每日的剂量与常释剂相同,但为1次/d服用。


③罗匹尼罗:包括常释片和缓释片。初始剂量为0.25 mg、3次/d,每服用1周后每日增加0.75 mg至3.00 mg/d,一般有效剂量为3.00~9.00 mg/d,分3次口服,最大剂量为24.00 mg/d。


④罗替高汀贴片:为经皮肤吸收的DR激动剂。初始剂量2 mg,贴于皮肤之上,1次/d,每使用1周后每日增加2 mg。一般有效剂量早期患者为4~8 mg/d,中晚期患者为8~16 mg/d。


(5)单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂:抑制多巴胺的重摄取及突触前受体。主要有司来吉兰和雷沙吉兰。司来吉兰的用法为2.5~5.0 mg、1~2次/d,在早晨、中午服用,勿在傍晚或晚上应用,以免引起失眠。雷沙吉兰的用量为1 mg、1次/d,早晨服用,胃溃疡者慎用。MAO-B抑制剂与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、三环类和四环类抗抑郁药物联合使用时,有发生严重不良反应的报告,因此与抗抑郁药物联合应用时应谨慎或避免联用。


(6)儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂:在疾病早期选用COMT抑制剂恩他卡朋与复方左旋多巴合用,可以增强复方左旋多巴疗效但可能增加异动症发生;在疾病中晚期,当复方左旋多巴疗效减退时,添加恩他卡朋可达到进一步改善症状的作用。恩他卡朋用量为每次100~200 mg,服用次数与复方左旋多巴相同,若每日服用复方左旋多巴次数较多,也可少于复方左旋多巴次数。需与复方左旋多巴同服,单用无效。其药物不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。


2. 针对不同时期的运动症状的药物治疗决策


(1)早期(Hoehn-Yahr 1.0~2.5级):一旦早期诊断,即应尽早开始治疗。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。目前,临床上可能有疾病修饰作用的药物主要为MAO-B抑制剂。症状性药物治疗首选药物应遵循以下原则(图2):

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图2  早期帕金森病运动症状的治疗策略


(2)中晚期(Hoehn-Yahr 3~5级):运动并发症(症状波动和异动症)是帕金森病中晚期常见的症状,调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状,手术治疗如脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS)亦有疗效。

 

症状波动主要包括剂末恶化、"开-关"现象。处理原则见图3。异动症又称为运动障碍,包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。处理原则见图4。


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对晨起肌张力障碍的处理方法为:睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂,或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂;对"开"期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为DBS,可获裨益。


3. 针对非运动症状的药物治疗决策


帕金森病的非运动症状涉及许多类型,主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍,需给予积极、相应的治疗。


非药物治疗包括手术治疗、中医、康复与运动疗法、心理疏导等。关于传统医学多种类型的干预方法与抗帕金森病药物的联合治疗的临床证据与推荐建议见表3。


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转诊


1. 普通转诊建议


(1)帕金森病的临床确诊对于基层医疗机构医生来讲有一定的难度,若遇到初诊诊断不清且怀疑是帕金森病的患者,可建议进一步就诊上级医院以明确诊断,并开始治疗。


(2)应注重帕金森病患者的情绪管理,每3个月进行抑郁量表测评,可采用2个问题的简单量表筛查,并询问患者是否有幻觉等精神症状出现。若存在,建议转诊。


(3)建议患者每6~12个月到上级医院复诊,重新评估有无非典型的临床症状出现,并考虑诊断是否恰当。


2. 紧急转诊建议


已经确诊的帕金森病患者若出现以下情况,建议紧急转诊:


(1)出现严重的内科合并疾病如肺炎等。


(2)严重的嗜睡。


(3)症状控制不佳及出现运动并发症,如"开-关"现象、冻结步态、异动症等。


(4)严重的精神症状。


(5)服用抗帕金森病药物的患者在突然停药后,出现发热、大汗、肌强直及震颤加重等撤药综合征表现。

 

疾病管理


1. 帕金森病的疾病管理要点


帕金森病是一种隐匿起病、缓慢进展的神经变性病,疾病管理首先需要明确以下3点:(1)尽早诊断、(2)尽早治疗、(3)个体化治疗模式。


2. 帕金森病的全程管理

 

鉴于帕金森病是一种需要终生接受治疗的慢性疾病,在治疗过程中,要做到以下4点:


(1)不仅要考虑控制患者的运动症状,也应改善非运动症状。抗帕金森病一线药物单用或与复方左旋多巴联用对运动症状的总体效果评价见表4、表5。


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2. 不仅要关注当前的疗效,还要考虑长远的治疗效益。


3. 采取包括药物、心理指导、运动等全方位综合的治疗,从而形成连续而全面管理模式。


4. 药物治疗是帕金森病全程干预管理中的首选方法和主要治疗手段,手术治疗则是药物治疗的补充手段,对于晚期帕金森病患者,当经内科药物治疗症状仍控制不满意,可行DBS术。


来源:药物与用药安全


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