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从临床研究到真实世界，IL-36R抑制剂助力GPP治疗目标实现。
2023年10月13-15日，免疫皮肤病诊治工程技术研讨会圆满召开。会前（2023年10月13日），聚焦泛发性脓疱型银屑病（GPP）领域的专题会也顺利举办。
专题会荣幸邀请到中国医科大学附属第一医院高兴华教授、同济大学附属第十人民医院顾军教授担任会议主席，福建医科大学附属第一医院纪超教授、中国医科大学附属第一医院肖汀教授、首都医科大学附属北京友谊医院李邻峰教授分别就《泛发性脓疱型银屑病机制介绍》、《GPP临床研究数据介绍》、《GPP真实世界经验分享》进行精彩分享。讨论环节由北京大学第一医院涂平教授主持，香港大学深圳医院刘晓明教授、中国医科大学附属第一医院徐宏慧教授、上海交通大学医学院附属新华医院闫明教授展开热烈讨论，带来一场精彩纷呈的学术盛宴。此外，特邀高兴华教授，分享GPP领域精粹与个人学术洞见。
GPP疾病负担不容忽视，既往治疗难以满足患者需求
GPP是一种罕见的自身炎症性皮肤病，以原发性、无菌性、非肢端皮肤上肉眼可见的脓疱为特征[1]。我国GPP粗患病率约为1.403/10万人·年[2]。GPP可出现皮肤症状、全身症状、以及多种并发症[3-6]，严重影响患者生活质量[7]。GPP还可发生败血症、肾脏、肝脏、呼吸和心脏衰竭等危及生命的并发症[3]，死亡率为2%~24.4%[3,8]。此外，GPP患者就诊频率高、住院时间长，医疗负担沉重[2,8]。
图1：GPP的临床表现
基于此，GPP发作期间的主要短期治疗目标应为改善皮肤症状，减轻全身症状的负担，以预防潜在的并发症[9]。2023年新发布的GPP诊疗全球德尔菲共识（以下简称“2023年德尔菲共识”）则进一步明确GPP短期治疗目标为快速、持续清除脓疱、炎性红斑、鳞屑、结痂和皮损；未见新发脓疱；迅速缓解全身症状并减轻疼痛[5]。
图2：GPP的治疗目标
然而，既往的GPP治疗尚不尽如人意，研究显示，高达72%的皮肤病医生认为既往治疗控制发作太慢[10]。
不同于斑块状银屑病，IL-36信号通路在GPP发病中占据重要地位
GPP是一种在临床表现、组织病理学、遗传、发病机制等方面均不同于斑块状银屑病的疾病[5,11]。例如，二者疾病类型不同，GPP的特征是固有免疫炎症为主，而斑块状银屑病的特征是适应性免疫应答为主导[12]。GPP与斑块状银屑病的发病机制也有所不同，尽管这两种疾病之间存在共有途径，但GPP的发病主要与IL-36信号通路有关，而斑块状银屑病的发病则由IL-23/IL-17轴驱动[11]。
图3：GPP vs 斑块状银屑病：发病机制不同
具体而言， IL-36过表达以及存在IL-36Ra功能缺失性突变都可能引起IL-36信号通路失调，进而引起IL-36信号通路过度激活，诱导角质形成细胞的增殖和分化，促进各种炎症因子、趋化因子释放，促进中性粒细胞在表皮浸润，进而驱动GPP发病[11,13]。
图4：GPP的发生机制
此外，2023年德尔菲共识[5]、《中国银屑病诊疗指南（2023版）》[14]等也明确了IL-36信号通路在GPP发病中的重要性。
循证医学证据充分，IL-36R抑制剂引领GPP靶向治疗时代
佩索利单抗是一种靶向IL-36R的人源化单克隆IgG1抗体，可阻止IL-36信号通路的过度激活，抑制下游炎症信号的传导，以发挥治疗GPP的作用[9]。Effisayil 1研究已证实佩索利单抗治疗GPP发作的疗效和安全性。
佩索利单抗治疗1周，54%的患者实现脓疱完全清除[15]；佩索利单抗治疗24小时，11.4%患者可快速清除脓疱[16]。
图5：治疗1周，实现GPPGA脓疱单项评分为0的患者比例
图6：治疗24小时，实现GPPGA脓疱单项评分为0或1的患者比例
佩索利单抗治疗12周，多达84.4%的患者维持脓疱完全清除[17]，且可显著、持久降低炎症指标，改善患者疼痛、疲劳、皮肤病生活质量指数、银屑病症状量表等患者报告结局指标[15,18]。
图7：治疗12周期间，实现GPPGA脓疱单项评分为0的患者比例
从第1周至第12周，经时间校正后，接受至少1剂佩索利单抗的患者的不良事件发生率降低[15]。
由此可知，佩索利单抗可快速、强效、持久地清除GPP发作时的脓疱，显著改善患者报告结局指标，且安全耐受，可更好地满足GPP发作患者的治疗需求。
实践出真知，IL-36R抑制剂真实用药经验展优势
自2022年12月在国内获批成人GPP发作适应症以来，国内已有不少GPP患者受益于佩索利单抗治疗，本次会议分享了1例已报道的真实世界临床案例。
1例GPP患者为34岁的女性，有复发性斑块状银屑病20年的病史。2年前，患者分娩后出现大面积水肿性红斑，上覆密集脓疱，伴发热（最高体温39.0℃），于当地医院诊断为GPP。哺乳期口服中药治疗，但疗效不佳；哺乳期结束后调整治疗方案，采用阿维A治疗有一定疗效，但脓疱仍反复发作；2个月前因GPP发作，予其他生物制剂治疗，治疗后银屑病的斑块和红斑可消退，但脓疱仍反复发生。患者经佩索利单抗900mg单次静脉滴注治疗后，2天内红斑有所改善，脓疱迅速清除，1周内达到皮损完全缓解，随访5个月脓疱仍无复发[19]。
可以看出，真实世界中采用佩索利单抗成功治疗其他生物制剂治疗失败的GPP患者，无严重不良事件发生，提示佩索利单抗可能成为GPP发作患者的更好选择。
大咖灼见：从理论到实践，IL-36R抑制剂助力GPP治疗目标实现
谈及GPP这一临床罕见的皮肤病，高兴华教授表示，GPP症状负担和医疗负担沉重，甚至存在死亡风险。由于GPP起病急、症状重，治疗不及时可能出现危及生命的并发症，因此快速控制发作症状是治疗的重中之重。
GPP与斑块状银屑病在临床表现、发病机制等方面均有所不同。高兴华教授特别介绍了二者在发病机制方面的区别：IL-36信号通路在GPP发病中起关键作用，而斑块状银屑病的发病则由IL-23/IL-17轴介导[11]。因此在治疗策略和新药研发方面，二者也存在显著差异。
从基础研究来看，IL-36信号通路的过度激活在GPP发病机制中发挥重要作用，抑制IL-36信号通路或为GPP的有效治疗策略。从临床研究来看，Effisayil 1和Effisayil 2显示[15,20]，IL-36R抑制剂通过抑制IL-36信号通路，可快速、显著、持久地控制症状、预防疾病发作。这从基础和临床研究两个角度，验证了IL-36信号通路在GPP发病中的作用。
最后，高兴华教授分享道：“我们收治了一些GPP患者，部分患者经其他治疗后效果仍不理想。据报道，IL-36R抑制剂能在1周内有效清除脓疱[15]。从我们的观察来看，IL-36R抑制剂也起效快、治疗反应好。而且IL-36R抑制剂作用靶点明确，对其他免疫通路影响小，安全性良好。”
中国医科大学附属第一医院
高兴华 教授
长江学者特聘教授，医学博士，爱丁堡皇家医学院成员（FRCP）
国家免疫皮肤病诊治技术国家地方联合工程研究中心主任
教育部暨科技部创新团队带头人
中国医科大学附属第一医院副院长
国家重点学科皮肤科主任
中华医学会皮肤性病学分会候任主任委员
中国医师协会皮肤科医师分会候任会长
国际皮肤科学会常务理事
国际美容皮肤学会副会长
同济大学附属第十人民医院
顾军 教授
同济大学附属第十人民医院皮肤科主任
第二军医大学长海医院主任医师、教授
同济大学医学院银屑病研究所名誉所长
中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会主任委员
上海市中西医结合学会皮肤性病专业委员会主任委员
中国人体健康科技促进会皮肤病专业委员会副主任委员
曾任上海市医学会皮肤性病分会主任委员
纪超 教授
主任医师，博士生导师
福建医科大学附属第一医院皮肤病分院 副院长
福建省医学会皮肤性病学分会主任委员
中华医学会皮肤性病学分会“青年委员会” 副主任委员
中国医师协会皮肤科分会常委
中国康复医学会皮肤病康复专业委员会常委
肖汀 教授
中国医科大学附属第一医院皮肤科副主任
卫健委免疫皮肤病学重点实验室副主任
中华医学会皮肤性病学分会委员、免疫学组副组长
辽宁省医学会皮肤性病学分会前任、候任主任委员
辽宁省免疫学会副理事长、皮肤免疫分会主任委员
世界华人皮肤科医师协会秘书长
教育部新世纪优秀人才
中国医师协会皮肤科分会优秀中青年医师
辽宁青年名医
中华皮肤科杂志、临床皮肤科杂志、实用皮肤病学杂志编委
李邻峰 教授
主任医师、教授、博士生导师
首都医科大学附属北京友谊医院皮肤科主任
过敏与临床免疫诊治中心主任
中国医师协会皮肤科医师分会过敏学组副组长
中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会湿疹皮炎学组组长
中国老年保健医学研究会皮肤科分会主任委员
中国中药协会皮肤病药物研究专业委员会主任委员
中国人体健康促进会皮肤科分会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会皮肤病分会皮炎学组组长
北京中西医结合学会环境与健康分会主任委员
北京整合医学学会皮肤科分会会长
专长：湿疹皮炎、皮肤过敏、医学美容，发表论文250余篇，SCI论文近百篇
涂平 教授
北京大学第一医院皮肤科主任医师、教授、博士研究生导师
中国医师协会毕业后医学教育皮肤科专业委员会主任委员
中华医学会皮肤性病分会皮肤病理学组组长
北京医学会皮肤性病分会主任委员
从事皮肤肿瘤及皮肤病理研究
擅长复杂、重症皮肤病的诊治
注重临床病理分析研究
刘晓明 教授
华中科技大学协和深圳医院皮肤科主任医师
国家二级教授，博士生导师
国家突出贡献专家，享受国务院特殊津贴
中华医学会皮肤科分会12-14届常委
海峡两岸医药卫生交流协会银屑病专委会副主任委员
北京长江药学发展基金会银屑病防治研究教育专项基金会副主任委员
中华预防学会皮肤科分会常委、银屑病学组组长
中国中西医结合学会皮肤科分会常委
中国医师协会皮肤科分会委员
深圳市医师协会炎症与免疫性疾病专委会主任委员
徐宏慧 教授
中国医科大学附属第一医院皮肤科主任医师
2012-2013年美国宾夕法尼亚大学访问学者
中华医学会皮肤性病分会毛发学组委员
中国医师协会皮肤科医师分会玫瑰痤疮专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会委员
辽宁省医师协会皮肤科医师分会常务委员
闫明 教授
上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科，副主任医师
中华医学会上海分会银屑病学组委员
上海市中西医结合学会银屑病关节炎学组委员
国家皮肤与免疫临床医学研究中心银屑病规范化诊疗中心执委会委员
参与多项各级基金课题研究，近年发表SCI论文三篇
曾参加援滇医疗队在云南省保山市龙陵县人民医院代职6月
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审批号：SC-CN-14439
有效期至：10/18/2024
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
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