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跟着病例学 | 无需用药的糖尿病——GCK-MODY

2023-06-03作者:论坛报苌田田资讯
原创

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  • 单基因糖尿病的识别

  • GCK-MODY的临床特点

  • GCK-MODY的治疗


本期作者

北京协和医院内分泌科 虞睿琪 肖新华


病例


患者女性,26岁

主诉:发现血糖升高4年

现病史:2017年患者22岁,无口干、多饮、多尿、体重降低的症状,因恶心、呕吐就诊于当地医院,查随机血糖12.8 mo1/L。体重长期波动于35~40 kg之间。后患者未用降糖药物治疗,长期饮食控制一般、运动少,间断自测空腹血糖5~6 mmo1/L,餐后2 h血糖6~12 mmo1/L。2021年7月11日外院查糖化血红蛋白 (HbA1c)6.8%。病程中否认视物模糊、手脚麻木,尿中未见泡沫。否认糖皮质激素应用史。病程中患者睡眠欠佳,小便正常,大便每日1次。自幼体型偏瘦、偏矮,近期体重稳定。进一步诊治就诊我科门诊。

既往史和其他病史:无高血压及高脂血症,破伤风、狂犬疫苗过敏。月经规律。吸烟、饮酒史(-)。

家族史:大姑患糖尿病,目前口服药+胰岛素治疗,大伯、父亲、二姑、三姑、弟弟患糖尿病,妹妹糖耐量异常。

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查体


一般情况可,Ht 150 cm,Wt 36 kg,BMI 16.0 kg/m2。血压123/86 mmHg,心率95次/分。心肺腹查体无殊,双下肢不肿。


辅助检查


2021年7月20日


空腹血糖 5.7 mmol/L,空腹C肽 0.48 ng/ml,餐后2 h血糖 10.6 mmol/L,餐后2 h C肽 2.79 ng/ml。HbA1c 6.6%,糖化白蛋白(GA)19.4%。


血脂:TG 0.51 mmol/L,TC 6.08 mmol/L,HDL-C 1.98 mmol/L,LDl-C 3.45 mmol/L,hsCRP 0.34 mg/L。


1型糖尿病(T1DM)相关自身抗体:IAA (+)39.13 RU/ml,ICA、GAD、抗IA2(-)。


眼底检查:双视网膜未见明显出血、渗出。


全外显子测序:先证者GCK基因c.175C>T杂合突变,判读为致病;在家系中验证,该先证者父亲、弟弟、妹妹均携带该突变。


病例特点

1、起病年龄小,自幼体型瘦,有明确的糖尿病家族史;

2、血糖升高后长期未用降糖治疗,空腹血糖仅轻度升高;

3、甘油三酯水平低,高密度脂蛋白水平高。



诊断


青少年起病的成人型糖尿病(MODY)2型

治疗及随访


诊断GCK-MODY后患者继续饮食运动控制,未用药物治疗。


自测空腹血糖5.6~6.8 mmo1/L,餐后2 h血糖10~12 mmol/L。


定期于我院门诊复查,2022年11月复查空腹血糖6.3 mmol/L、餐后2 h血糖 10.2 mmol/L;空腹C肽 0.65 ng/ml、餐后2h C肽 3.40 ng/ml;GA 18.9%;HbA1c 6.4%;血脂:TC 4.57 mmol/L、TG 0.31 mmol/L、HDL-C 2.03 mmol/L、LDL-C 1.99 mmol/L;hsCRP 0.27 mg/L,ACR 25 mg/g Cr。


经验总结

单基因糖尿病是由于胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的基因中一个或多个变异导致的疾病。常见的单基因糖尿病包括青少年起病的成人型糖尿病(MODY)、新生儿糖尿病、线粒体糖尿病和糖尿病相关遗传综合征等。


目前确诊的糖尿病患者中,有部分患者实际上不是T1DM或2型糖尿病(T2DM),而是单基因糖尿病。单基因糖尿病是早发糖尿病中的重要的组成部分。英国的研究发现,在45岁前确诊糖尿病的成人患者中,约有5%的患者是HNF4A-MODY、HNF1A-MODY或GCK-MODY。亚洲也有研究表明,约5%~10%的早发糖尿病患者实际上是MODY。


本患者为青年女性,体型偏瘦,糖尿病起病年龄小。血糖升高后患者未用药物治疗时间长达4年,但血糖控制尚可。家族史方面,患者父亲及其多名兄弟姐妹均有血糖升高,故需要考虑到单基因糖尿病的可能。


实验室检查方面,患者首次就诊时空腹血糖 5.7 mmol/L,空腹C肽 0.48 ng/ml;HbA1c轻度升高,T1DM相关自身抗体除IAA (+)39.13 RU/ml,其余均阴性。甘油三酯水平低,高密度脂蛋白水平高,符合GCK-MODY的血脂特点。


单基因糖尿病患者具有糖尿病发病时间早、体型不胖且有胰岛功能等特点,常被误诊为T1DM或T2DM。不同基因突变导致的糖尿病具有不同的临床特点、治疗反应及预后,早期正确诊断对于选择合理的个体化治疗方案、提高患者生活质量及改善预后,并为其家系成员提供有效的遗传咨询至关重要。


2012年Shields等人构建了评估患者患有MODY可能性的MODY计算器(MODY Probability Calculator),用来评估患者患MODY的风险。预测模型基于性别、发病年龄、目前年龄、BMI、是否在起病6个月内用胰岛素治疗、HbA1c、父母是否患糖尿病、种族等进行评估。通过该计算器评估,该患者患MODY的可能性是75.5%,需要进一步完善基因检测。


基因检测结果提示,先证者及其父亲、弟弟、妹妹均患GCK-MODY,可以只通过饮食运动控制血糖,不需要加用药物治疗。


知识链接
跟着大咖学查房


临床上如何识别单基因糖尿病?


基因检测是单基因糖尿病诊断的金标准。但是由于基因检测费用较高,需要由医生筛选可能患有单基因糖尿病的患者进行基因检测以提高成本效益。


传统意义上MODY诊断标准包括:

①发病年龄小于25岁;

②连续3代糖尿病家族史,伴有胰岛β细胞功能障碍;

③体型非肥胖,不依赖胰岛素治疗。


但是该标准在实际工作中的操作难度较大,容易造成误诊、漏诊。


2022年ISPAD指南提出,以下情况需要考虑单基因糖尿病的可能。


对于临床诊断T1DM的患儿:

①糖尿病出现6月龄内,或诊断是6到12月龄且没有抗体阳性或特殊家族史或先天性缺陷;

②父母一方及其一级亲属有糖尿病;

③胰岛自身抗体阴性,特别是在诊断糖尿病时;

④诊断后β细胞功能存在至少5年,胰岛素需要量低,C肽可测得。


对于临床诊断T2DM的患儿

家族中糖尿病患者没有严重的肥胖或黑棘皮征等代谢综合征表现,父母一方及其一级亲属有糖尿病且没有上述表现,或表现出脂肪的异常分布的,需要考虑单基因糖尿病的可能。


MODY计算器可以帮助临床医生根据首诊时即可获得的信息评估患者患MODY的可能性。


GCK-MODY的发病机制


GCK基因杂合失活突变导致的GCK-MODY(MODY2)是儿童和青少年单基因糖尿病中最常见的临床亚型。


葡萄糖激酶(GCK)在胰腺β细胞和肝细胞催化葡萄糖的磷酸化反应,是葡萄糖代谢的限速酶。在β细胞中,GCK作为葡萄糖浓度感受器,可以保证适合体内葡萄糖浓度的相应胰岛素释放。当GCK基因发生杂合失活突变,胰腺β细胞GCK活性降低,导致β细胞葡萄糖磷酸化减少,葡萄糖敏感性降低,葡萄糖浓度被调定到略高水平。肝脏GCK突变导致肝糖原合成减少,肝糖输出增加,从而引起空腹血糖水平轻度升高。


GCK-MODY临床特点有哪些?


GCK-MODY患者往往从出生开始就表现为轻度的、非进展性的空腹高血糖,往往没有高血糖相关临床症状。


空腹血糖通常在5.4~8.3 mmol/L,OGTT糖负荷后2 h血糖较空腹血糖升高幅度常小于3.0~3.5 mmol/L。HbA1c一般在5.8%~7.6%。随年龄增长,HbA1c仅有轻度升高。


GCK-MODY患者甘油三酯通常<1.0 mmol/L,HDL-C水平高于T2DM患者,而LDL-C和血脂代谢异常比例均低于T2DM患者。


GCK-MODY患者的肥胖发生率、高血压、代谢综合征的患病率与一般人群无差异,且显著低于T2DM患者。


GCK-MODY应当如何治疗?


有研究显示,接受治疗的GCK-MODY患者病情没有显著进展,很少会出现微血管或大血管并发症。所以除妊娠外,不推荐患者使用降糖药物,可通过单纯的饮食、运动来控制血糖水平。


GCK-MODY女性患者在妊娠期间往往需要胰岛素治疗来纠正空腹高血糖。胎儿的基因型对胎儿出生体重的决定作用往往大于母体的降糖治疗和胰岛素暴露情况。


胎儿GCK基因正常时,母体孕期高血糖会导致胎儿胰岛素分泌增加,出现巨大儿。如果胎儿腹围超过同周龄胎儿的第75百分位数,提示胎儿GCK基因可能正常,建议孕妇严格血糖监测,必要时起始胰岛素治疗。


GCK-MODY患者孕期需要比正常更大的胰岛素剂量,强化治疗可能出现低血糖;机体自身调节产生的升糖激素使血糖控制更困难,且治疗也有可能导致低出生体重、小于胎龄儿。故对于胎儿过大的患者,早产可能是更有效的干预手段。



新生儿的出生体重是否正常取决于母体和胎儿的基因突变携带状态。如果母亲携带GCK基因突变、胎儿GCK基因正常,母体高血糖会导致胎儿胰岛素分泌增加,出现巨大儿;


如果母亲GCK基因正常,胎儿携带GCK基因突变,新生儿出生体重会( );


如果母亲和胎儿都携带GCK突变,新生儿出生体重会( )


A 正常  B 增加  C 减少  D 不确定



今日习题答案,明日揭晓!


1. 65岁老年糖尿病患者,病史1年,平素未使用药物干预,现化验空腹血糖10 mmol/L,餐后2 h血糖14~16 mmol/L,糖化血红蛋白8.0%。下述哪个药物更合适( D


A 格列美脲

B 门冬胰岛素30注射液

C 格列齐特缓释片    

D 二甲双胍


2. 36岁男性,自发运动后或空腹出现心悸、出汗、强烈饥饿感,进食可缓解,发作时化验血糖1.2~2.6 mmol/L,其身高175 cm,体重98 kg。


发生该情况最有可能的原因是( D


A 自主神经功能紊乱

B 2型糖尿病

C 胰岛素瘤     

D 反应性低血糖


确诊最有价值的诊断( A


A OGTT+胰岛素试验

B 肝功能

C 胰岛素抗体

D血尿皮质醇+生长激素


专家简介


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肖新华 教授


医学博士 主任医师 教授 博士生和博士后导师

中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长

中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会主任委员

中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长 糖尿病营养学组组长

北京医学会糖尿病分会候任主任委员

中国代谢病防治创新联盟副理事长

中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员

北京糖尿病防治协会副理事长

荣获2020年首届“人民好医生-科技创新典范奖”

参与多部学术专著的编写,以第一或通讯作者发表论文及综述300余篇

主持申请多项国家级科研课题

获省部级科技成果奖5次

国家科技奖评审专家、国家自然科学基金评审专家

北京市科学技术奖励评审专家

长期从事内分泌糖尿病基础和临床研究工作

主要研究方向是糖尿病发病机制及早期防治,特殊糖代谢异常分子遗传学研究

参考文献:

1. Njølstad PR, Molven A. To test, or not to test: time for a MODY calculator? Diabetologia. 2012;55(5):1231-1234. doi:10.1007/s00125-012-2514-4

2. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2022;23(8):1188-1211. doi:10.1111/pedi.13426

3. 肖新华. 实用糖尿病治疗学. 科学出版社; 2021.

4. 中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组. 葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(4):9.


既往糖尿病被公认为是一种终身进展性疾病。然而,随着对2型糖尿病(T2DM)发病机制、防治研究的不断深入,糖尿病缓解逐渐成为近些年临床治疗的热点。糖尿病缓解是梦想还是可实现的目标呢?哪些患者可以实现?如何实现?


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明!天!见!


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