患者男性，60岁。2022年初无明显诱因下出现刺激性咳嗽、咳痰，有活动后胸闷气喘，伴有后背部疼痛及麻木感，症状逐渐加重。于2022-2至当地医院就诊。

胸部CT平扫：右肺中叶占位性病变，右肺散在炎症，双肺多发微结节，纵隔多发肿大淋巴结。右侧胸腔积液，肝内多发占位性病变，椎体骨质破坏。

颅脑颈胸腹部增强CT：右中肺占位，拟肺癌伴右侧胸膜、脑、肝脏、双侧肾上腺多发转移；两肺散在实性微小结节，合并转移可能，请注意随诊：右肺门、纵隔内、右侧心膈角、腹腔肿大淋巴结，拟淋巴结转移；右侧胸腔大量积液伴右下肺大部分肺不张；双肾盂旁囊肿：胸7椎体骨破坏伴压缩性骨折，拟合并转移：胸11、腰1椎体转移可能，右侧髂骨稍高密度结节，具体请结合CT检查。

2022.02.14骨扫描：第1、7、8、11、12胸椎；第1腰椎；左侧第9、11后肋骨转移可能。

颅脑及胸椎MR：双侧大、小脑半球多发异常强化，考虑转移灶伴左侧额叶转移灶内出血；头颅MRA未见明显异常；双侧额叶、顶叶及枕叶缺血性改变；胸7、11椎体压缩性骨折（Ⅰ°），建议MRI增强检查除外病理性骨折可能；胸7椎体后缘异常信号，建议增强检查；胸1椎体异常信号，血管瘤可能，建议MRI增强检查：胸12椎体及其附件、腰1椎体异常信号，建议MRI检查除外转移可能。

2020-02-11肝脏穿刺活检病理结果显示：腺癌，中-低分化。免疫组化结果：首先考虑肺癌转移。

肺腺癌，Ⅳ期（右侧胸膜、脑、肝脏、骨、双侧肾上腺多发转移）， HER2突变，ECOG：1分。

2022-02于当地医院行“培美曲塞 0.8g d1＋卡铂 0.55g d1”方案化疗。

基因检测结果：HER2插入突变，MDM2基因扩增。

一线治疗：

2022-03-19起行“贝伐单抗＋曲妥珠单抗＋培美曲塞＋卡铂 ”方案治疗4周期。

2022-07-30、8-25、9-19行“贝伐单抗＋曲妥珠单抗＋培美曲塞”方案维持治疗3周期。

给予地舒单抗进行骨保护治疗。

2022-08-04行肝内转移病灶放疗，完成处方剂量：PGTV：5Gy＊3f，PTV：3Gy＊3f。2022-08-05行彩超引导下肝瘤内给药1次。

2022-11 MRI：肺癌，多发脑转移增大，稍增多；评估：疾病进展（PD）。

PFS1 = 7个月

二线治疗：

患者拒绝再次活检及基因检测。

排除相关禁忌，2022-11-08、11-28、2023-01-18、02-17、3-16行“吡咯替尼＋维迪西妥单抗”治疗5周期。影像学检查结果如下：

颅脑MRI：

胸部CT：

HER2基因异常NSCLC治疗亟需突破，脑转移患者面临挑战

HER2基因异常NSCLC患者预后较差，虽然有阿法替尼、吡咯替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等众多抗HER2药物正在临床研究中，但疗效并不理想^[1]，仅DS-8201在国外取得了适应证，但因经济原因，可及性较差。因此目前尚无有效的靶向药物获批用于HER2基因异常NSCLC的治疗。NSCLC患者发生脑转移的概率较高，且脑转移患者通常预后更不尽人意，研究显示，免疫联合化疗、靶向治疗等手段或可成为不同基因突变状态的NSCLC脑转移患者的有效治疗方案^[2]，但对于HER2基因异常NSCLC脑转移患者，如何为患者实现更好获益仍未可知。

新一代抗HER2抗体药物偶联物（ADC）类药物（DS-8201、RC48等）在兼顾经典靶向和细胞毒性作用的同时，还因细胞毒素分子通透性强而具有旁路杀伤作用，从而发挥更强大的杀伤肿瘤效应^[3]。正如DESTINY-Lung01研究结果显示^[4]，DS-8201治疗经治HER2突变晚期NSCLC可发挥持久的抗肿瘤活性。这无疑增强了临床治疗信心，ADC等新型抗HER2药物有望实现更佳疗效，造福于HER2基因异常NSCLC患者。

精准获益，维迪西妥单抗联合吡咯替尼助力脑转移病灶强效缓解

合理的ADC联合策略可增强抗肿瘤活性。相关临床前研究表明，T-DM1联合来那替尼治疗的缩瘤效果较T-DM1单药更持久^[5]。而鉴于新一代ADC药物维迪西妥单抗机制和价格的双重优势，相信维迪西妥单抗联合抗HER2 TKI可为患者带来更好获益。

本病例患者HER2插入突变，确诊时即发生右侧胸膜、脑、肝脏、骨、双侧肾上腺多发转移，在一线曲妥珠单抗联合治疗后脑转移病灶进展。之后给予5个周期的维迪西妥单抗联合吡咯替尼治疗，期间影像学评效显示脑转移病灶持续缩小，获得PR。这一结果提示了维迪西妥单抗在HER2基因异常NSCLC脑转移患者中的治疗潜力，或将为此类患者带来新的选择。

展望未来，再攀新阶

作为新一代ADC药物，维迪西妥单抗在乳腺癌、胃癌等癌种中已获得较好疗效。在肺癌领域，目前，一项评估维迪西妥单抗对HER2过度表达或突变的晚期NSCLC患者疗效和安全性的Ib期研究也正在开展中^[6]。临床中，部分晚期NSCLC确诊时已发生脑转移，为治疗带来极大挑战，本病例患者在维迪西妥单抗联合吡咯替尼治疗后脑转移病灶获得显著改善。

由于对于HER2基因异常的NSCLC患者，目前尚没有国家批准的标准靶向治疗方案。结合本方案药物的作用机制特点，我们探索性的使用维迪西妥单抗联合吡咯替尼治疗了八例患者，大部分取得了意想不到的疗效，且不良反应可以耐受。期待这一方案可以惠及更多的HER2基因异常NSCLC人群，也希望维迪西妥单抗可以布局开展更多的联合治疗临床研究，为临床提供更高级别的循证证据，助力NSCLC患者全程管理。

参考文献：

[1] Yu X, et al. HER2-Altered Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Clinicopathologic Features, and Emerging Therapies. Front Oncol. 2022 Mar 29;12:860313.

[2] Liu L, et al. Efficacy and safety of treatment modalities across EGFR selected/unselected populations with non-small cell lung cancer and brain metastases: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Lung Cancer. 2021 Aug;158:74-84.

[3] Rinnerthaler G, et al. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Mar 5;20(5):1115.

[4] Li BT, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.

[5] Li BT, et al. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov. 2020 May;10(5):674-687.

[6] ClinicalTrials.NCT04311034.