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2025年9月12日，江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）陈礼明教授团队在肿瘤学国际权威期刊Cancer Research上在线发表了题为“CircADAMTS12 Inhibits the Anti-Tumor Activity of Microglia to Enable Metastatic Colonization in the Brain” 的研究论文。该研究首次阐明，环状RNA circADAMTS12在乳腺癌细胞中高表达后，可抑制大脑中小胶质细胞的抗肿瘤功能，从而帮助肿瘤细胞实现脑转移定植，揭示了乳腺癌细胞在脑内逃逸免疫监视的新机制。这一发现为临床干预乳腺癌脑转移提供了新的潜在靶点与重要理论依据。
乳腺癌是我国乃至全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性强、预后差，被称为“最凶险”的亚型。尽管治疗手段不断进步，乳腺癌仍是女性癌症相关死亡的主要原因之一，每年导致超过4万例死亡。约90%的乳腺癌死亡归因于转移，而脑转移是常见且严重的并发症，尤其在TNBC患者中发生率可高达46%。目前，乳腺癌脑转移患者（特别是TNBC类型）预后极差，中位生存期仅为4~6个月，其根本原因在于转移机制复杂，缺乏有效的生物标志物与靶向治疗策略。
近年来，小胶质细胞在调控乳腺癌脑转移中的作用逐渐受到关注。2022年，陈礼明教授团队在PNAS上发表研究，以TNBC为模型，发现脑特异性长链非编码RNA BMOR可通过抑制小胶质细胞的抗肿瘤免疫功能，促进乳腺癌脑转移定植，并开发出靶向BMOR的候选药物，为干预脑转移提供了新思路6【授权专利号：ZL202110615521.8】。2023年，美国加州大学Devon A. Lawson团队在Nat Cell Biol上进一步证实，小胶质细胞通过促进NK和T细胞免疫反应，发挥抑制乳腺癌脑转移的关键作用7。然而，肿瘤细胞如何调控小胶质细胞功能及免疫微环境，从而实现脑内定植的分子机制尚不明确。
在此背景下，陈礼明教授团队本次发表于Cancer Research的研究进一步揭示了circADAMTS12在乳腺癌脑转移中的关键作用。该发现不仅深化了对肿瘤—小胶质细胞相互作用机制的理解，也为克服乳腺癌脑转移提供了新的潜在靶点与理论依据。
本研究以TNBC为模型，主要取得以下四方面突破：①发现关键驱动因子与生物标志物：circADAMTS12在脑转移细胞中显著高表达，且在患者血清中水平升高，具备作为诊断标志物的潜力。②揭示脑内免疫逃逸新机制：circADAMTS12通过激活PARP1/IL-1β信号轴，诱导小胶质细胞向抑炎型M2样极化，并上调PD-L1表达，从而抑制小胶质细胞的吞噬功能与T细胞免疫。③开发原创靶向药物：设计靶向circADAMTS12的反义寡核苷酸（ASO）药物候选物【专利号：202511010331.8】，在动物模型中有效抑制脑转移。④探索联合免疫治疗新策略：在免疫健全小鼠模型中，靶向circADAMTS12与抗PD-L1抗体联用，显示出协同抑制脑转移的疗效。
该研究不仅首次揭示circADAMTS12通过双重机制（调控小胶质细胞极化与PD-L1表达）驱动脑转移免疫逃逸，还提出了靶向该环状RNA的联合治疗策略，为今后临床转化提供了重要的临床前依据。
本研究由江苏省肿瘤医院陈礼明教授担任通讯作者，博士研究生夏钲淼为第一作者，已毕业刘伟光博士为共同第一作者。研究获国家自然科学基金和江苏省医学创新中心等项目支持。感谢中山大学肿瘤防治中心孙鹏主任、唐海林教授，南京市第一医院何帮顺主任，以及美国得克萨斯大学西南医学中心Yonghao Yu教授等合作者的支持。
教授，博士生导师。2003年毕业于厦门大学获学士学位，2008年毕业于新加坡国立大学获博士学位，2012年回国入选中国教育部新世纪优秀人才、2015年入选江苏省“高层次创新创业计划”创新人才、2020年获江苏省杰出青年基金资助。主要致力于通过多学科交叉合作开展乳腺癌病理机制和干预靶点研究，发现乳腺癌发生、生长、转移和复发耐药的新病理机制和干预靶点，并针对原创药物靶点探索开发抗乳腺癌新药候选物或治疗新策略。近年来开始重点关注三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer:TNBC）和TNBC脑转移。主持包括5项国家自然科学基金面上项目在内的多项纵向科研项目。近5年通讯作者论文包括 Adv Sci（2021，唯一通讯）、Proc Natl Acad Sci U S A（2022，唯一通讯）、Cell Chem Bio（2023，最后通讯）、 J Biol Chem（2024, 2篇，均为最后通讯）、Nat Commun（2025，倒数第二通讯）、Cell Rep（2025，唯一通讯）和Cancer Res（2025，唯一通讯）等国内外权威专业期刊上。研究论文成果相关研究领域内学者在Science、Nat Rev Cancer、 Nat Rev Drug Discov等多个国际前沿学术期刊引用和正面评述、入选江苏省百篇优秀学术成果论文、受到中外媒体报道、期刊封面推荐、国际学者专门撰文高度评价等，产生了积极影响。以第一发明人申请6项发明专利（授权3 项，转让3项）。
1 Siegel, R. L., Kratzer, T. B., Giaquinto, A. N., Sung, H. & Jemal, A. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin75, 10-45, doi:10.3322/caac.21871 (2025).
2 Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S. & Jemal, A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin73, 17-48, doi:10.3322/caac.21763 (2023).
3 Steeg, P. S. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges. Nat Med12, 895-904, doi:10.1038/nm1469 (2006).
4 Bustamante, E. et al. Brain Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Breast J2024, 8816102, doi:10.1155/2024/8816102 (2024).
5 Leon-Ferre, R. A. & Goetz, M. P. Advances in systemic therapies for triple negative breast cancer. BMJ381, e071674, doi:10.1136/bmj-2022-071674 (2023).
6 Liu, W. et al. A brain-enriched lncRNA shields cancer cells from immune-mediated killing for metastatic colonization in the brain. Proc Natl Acad Sci U S A119, e2200230119, doi:10.1073/pnas.2200230119 (2022).
7 Evans, K. T. et al. Microglia promote anti-tumour immunity and suppress breast cancer brain metastasis. Nat Cell Biol25, 1848-1859, doi:10.1038/s41556-023-01273-y (2023).
来源： 江苏省肿瘤医院
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