李 莉 周琳珊 杨淡昳 查 杰 朱雪婧 刘 虹 陈国纯

摘 要 青年女性系统性红斑狼疮(SLE)患者,以肾病综合征起病,治疗过程中病情变化,出现狼疮脑病、肠系膜血管炎及急性胰腺炎等并发症,经大剂量激素冲击联合环磷酰胺、血浆置换、血液滤过及单抗类药物序贯治疗达到完全缓解。T细胞亚群分型检测有助于鉴别诊断重症SLE合并多系统受累与感染、药物不良反应等严重合并症。

关键词 系统性红斑狼疮   狼疮肠系膜血管炎   急性胰腺炎   T细胞亚群

Lupus nephritis with epilepsy, recurrent abdominal pain and vomiting

Corresponding author：CHEN Guochun(E-mail：guochunchen@csu.edu.cn)

ABSTRACT A 17-year-old female with systemic lupus erythematosus, who presented with nephrotic syndrome at onset, developed lupus encephalopathy, mesenteric vasculitis, and acute pancreatitis during treatment. She received methylprednisolone pulses and cyclophosphamide, plasma exchange, and hemofiltration and sequential B cell-targeting therapies, and achieved complete remission. Identification of T cell subpopulation changes is helpful in this case for the differential diagnosis of severe SLE complicated with multi-system involvement and other complications, such as infection and adverse drug reactions.

现病史   17岁女性患者,因“水肿1月余”于2022-09-03入院。

患者于1月余前无明显诱因出现双侧足踝部水肿,晨起时明显,水肿逐渐加重至颜面部及全身,自诉尿中泡沫增多,伴乏力、腹胀、食欲减退、下腹部隐痛,尿量减少至500～1 000 mL/d,偶感胸闷并活动后气促。当地医院检查发现尿蛋白4+,尿隐血3+,血清白蛋白(Alb)14.40 g/L,抗核抗体(ANA)阴性,抗双链DNA(ds-DNA)阳性(+),补体C3 0.31 g/L,补体C4<0.01 g/L。胸部CT示左肺下叶感染,双侧胸腔积液。腹部彩超示双肾实质回声增强,腹腔积液。诊断为“系统性红斑狼疮(SLE)、肾病综合征”,予以利尿、抗凝、抗感染、静脉输注白蛋白等对症支持治疗,症状无明显好转,于2022-09-03由中南大学湘雅二医院急诊收治入院。

患者起病以来,无发热,无咳嗽咳痰,无畏光及脱发,无皮疹及口腔溃疡,无关节疼痛,无雷诺氏现象,无腰背胀痛,无腹泻与便秘交替现象,无尿频、尿急、尿痛等不适。精神尚可,睡眠较好,食欲减退,体重增加约10 kg,大便正常,尿量500～1 000 mL/d。

患者既往史、个人史、月经史无特殊,父母及2个弟弟均体健,否认家族遗传病史。

体格检查   体温36.5 ℃,心率91次/min,呼吸 20次/min,血压 127/91 mmHg,发育正常,营养良好,急性面容,神清,精神尚可,全身浅表淋巴结未触及肿大。颜面部及双眼睑水肿,咽部不红,扁桃体无肿大。双肺呼吸音粗,可闻及少量湿啰音。心律齐,各瓣膜区未闻及心脏杂音。腹平软,下腹部轻压痛,无反跳痛,肝、脾肋缘下未触及,腹部移动性浊音阴性,双下肢重度凹陷性水肿。

实验室检查

尿液   红细胞总数(人工计数)45 000个/mL,变异型占65%;尿蛋白定量3.15 g/d(尿量1 200 mL),尿蛋白/肌酐比3 872.6 mg/g。

血常规   血红蛋白(Hb) 117 g/L,白细胞 3.38×109/L,中性粒细胞比例51.8%,淋巴细胞比例41.7%,血小板计数125×109/L。

血生化   Alb 16.4 g/L,球蛋白22.4 g/L,肝酶、胆红素正常;乳酸脱氢酶(LDH) 209 U/L,血清肌酐(SCr)59.0 μmol/L,尿酸487.0 μmol/L;三酰甘油4.76 mmol/L,总胆固醇7.71 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇5.99 mmol/L;钾3.96 mmol/L,钙1.57 mmol/L;血浆纤维蛋白原4.8 g/L,D二聚体定量6.94 μg/mL FEU(正常范围0～0.55 μg/mL);血沉58 mm/h,C反应蛋白(CRP)1.46 mg/L,降钙素原0.154 ng/mL。血淀粉酶、血脂肪酶及尿淀粉酶均正常。

免疫学指标   抗核抗体(ANA)阳性(滴度1∶1 280),抗ds-DNA抗体+++,抗U1-nRNP抗体+,抗Sm抗体+,抗核小体抗体+,抗C1q抗体17.45 U/mL,补体C3 0.19 g/L,补体C4<0.01 g/L,狼疮抗凝物阴性及抗心磷脂抗体阴性;IgG7.61 g/L,余IgA、IgM、IgE、ASO均正常,非典型P-ANCA(a-ANCA)+++,胞质型抗中性粒细胞胞质抗体(c-ANCA)、抗髓过氧化物酶(MPO)、抗蛋白酶3(PR3)、抗肾小球基膜(GBM)抗体阴性,外周T、B淋巴细胞检测:CD3+1 121个/μL,CD4+566个/μL,CD8+498个/μL,CD19+307个/μL,CD4+/CD8+1.14。

其他   传染病四项阴性。

辅助检查   心电图大致正常。心脏超声检查左房增大(39 mm);二、三尖瓣返流(轻度);左室收缩功能测值正常范围[射血分数(EF)62%]。少量心包积液。胸部CT示双侧胸腔积液,双下肺膨胀不全,双腋窝多发稍大淋巴结。腹部CT示脾大,盆腔少量积液,腹膜轻度增厚,双侧腹股沟区、盆壁多发稍大淋巴结,腹壁皮下水肿。

诊疗经过   青年女性患者,临床表现为肾病综合征,检查发现ANA、抗ds-DNA抗体等多种抗体阳性、补体降低、多浆膜腔积液,入院后初步诊断为SLE,狼疮性肾炎(LN),SLE疾病活动指数评分(SLE-DAI)12分,予甲泼尼龙80 mg/d治疗。然而,5 d后患者出现偏头痛,血压144/88 mmHg,进一步检查头部核磁共振(MRI)(平扫+增强+血管造影)示:左侧顶叶异常信号灶,右侧部分型胚胎型大脑后动脉,颅脑MRV未见明显异常(图1A)。结合病情,排除颅内感染及代谢性脑病,考虑狼疮脑病,给予甲泼尼龙200 mg/d及环磷酰胺400 mg/d冲击治疗2 d;3 d后患者出现癫痫大发作,腰椎穿刺提示脑脊液常规、生化未见异常,予左乙拉西坦抗癫痫治疗。此时,外周血T淋巴细胞精细分型检测结果显示,表达T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3(TIM-3)的T细胞比例显著升高(5.23%,正常值范围0.90%～2.06%),而调节性T细胞(Treg细胞)比例显著降低(0.98%,正常值范围1.85%～5.96%)(图2),进一步支持SLE重度活跃。同时甲泼尼龙加量至500 mg/d冲击3 d(序贯80～40 mg/d维持),并予血浆置换4次(第1天、第2天、第4天、第7天,每次置换血浆2 L),患者未再发作癫痫,头痛缓解。

治疗过程中,患者出现腹痛伴呕吐胃内容物,无腹泻,体温正常。查体见中腹部及麦氏点有压痛及反跳痛,肠鸣音减弱。Hb 84 g/L,SCr 升至262.8 μmol/L,尿量约400 mL/d,大便隐血试验阳性;D二聚体升高1.05 μg/mL,腹部CT及肠系膜上下动脉CTA示胃壁、十二指肠及近段空肠水肿肠壁新见高密度影,出血灶可能;腹盆腔积液较前增多。此时,腹痛需要鉴别以下SLE相关消化系统受累及药物导致不良反应等。

激素冲击导致消化道糜烂或溃疡 患者无呕血、黑便、Hb进行性下降等活动性出血征象,予禁食、加强抑酸护胃、解痉等对症处理,必要时需要行消化道内镜检查明确诊断。

肠系膜血管血栓 患者严重低蛋白血症,存在血液高凝状态,且糖皮质激素治疗有促进血栓形成的风险,但肠系膜上下动脉CTA未见血栓栓塞,D二聚体较前无明显升高,暂不支持肠系膜血管血栓。

腹腔感染   患者中腹部及麦氏点处有压痛及反跳痛,但无弥漫全腹痛,无腹泻,体温正常,CRP正常范围,腹部CT亦未提示腹腔脏器或腹膜感染征象,暂不支持肠道感染及腹膜炎。

狼疮肠系膜血管炎   相对少见的狼疮并发症,可表现为腹痛,腹部CT典型表现可包括肠壁增厚、靶征、肠管节段性扩张、肠系膜血管影增粗等。本例患者狼疮重度活跃,CTA示小肠“靶征”,肠壁弥漫性肿胀、增厚,部分肠段扩张,肠系膜血管影增粗(图1B、C),提示合并狼疮肠系膜血管炎,结合患者呕吐症状,考虑存在假性肠梗阻。

图1 头颅和消化道影像学表现

A:头部MR T2flair序列示左侧顶叶异常信号灶(↑)(2022-09-13);B:肠系膜上下动脉CTA示十二指肠水平段肠壁水肿(↑)和近段空肠壁水肿,呈“靶征” (↑)(2022-09-17);C:肠系膜上下动脉CTA示近段空肠肠系膜血管影增粗,呈“梳征”(↑)(2022-09-17);D:腹部CT示胰腺体积轻度增大,肾前筋膜增厚,左侧明显(2022-09-30)

根据以上病情判断,继续予以甲泼尼龙40 mg/d免疫抑制,辅以禁食、抑制胰酶和胃酸分泌、抗感染、静脉营养支持治疗,同时考虑患者存在急性肾损伤,尿量少,予以血液透析滤过治疗。经积极治疗,患者腹痛、呕吐等消化道症状好转,恢复进食。

但1周后患者再发上腹痛伴呕吐。复查血淀粉酶404 U/L、脂肪酶175.9 U/L,尿淀粉酶1 465.0 U/L,较前明显升高,腹部CT示十二指肠及近段空肠肠壁肿胀较前减轻,考虑肠系膜血管炎较前缓解,同时提示轻型水肿性胰腺炎(图1D),患者血淀粉酶及脂肪酶升高超过基线值3倍,胰淀粉酶峰值超过基线值7倍,结合影像学表现及SLE高度活跃,排除其他可能引发胰腺炎的病因(如胆源性、药物性或代谢性因素等),考虑SLE导致急性胰腺炎可能。予以禁食、抑酶制酸、并予第2疗程甲泼尼龙冲击,500 mg/d治疗3 d后40 mg/d维持,患者腹痛、呕吐好转,胰酶明显下降,1周后置入鼻空肠管管饲流质,患者胃肠道功能逐渐恢复,胰酶持续下降至正常水平。复查p-ANCA转阴,外周血T淋巴细胞精细分型检测示TIM-3+T细胞及Treg细胞比例均较前好转(图2)。肾活检结果示LN(Ⅲa/c+V型),免疫组化染色示肾小球及肾间质大量CD3+T细胞浸润(图3)。

图2 患者病程及TIM-3+T细胞和Treg细胞变化情况

TIM-3:T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3;Treg细胞:调节性T细胞

图3 A:肾小球系膜细胞及系膜基质轻度增生(HE,×400);B:肾小球基膜弥漫性僵硬、增厚,“钉突”形成(PASM,×400);C:肾小球系膜区及上皮侧可见嗜复红物沉积(Masson,×400);D～E:IgG+++、C3+++沉积于毛细血管袢(IF,×400);F:肾小球基膜广泛增厚,上皮侧电子致密物沉积,钉突广泛形成;足突细胞脂泡多,足突融合、微绒毛化(EM);G:肾脏CD3+ T细胞(绿)及T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3(红)蛋白表达情况(免疫荧光共染色,×400)

最后诊断   (1)系统性红斑狼疮;(2)LN(Ⅲa/c+V型);(3)急性肾损伤;(4)狼疮脑病;(5)狼疮肠系膜血管炎;(6)狼疮急性胰腺炎可能。

随访   患者病情好转稳定后出院,继续足量激素(甲泼尼龙片40 mg/d)+静脉环磷酰胺治疗方案,3月后复查SCr 63 μmol/L,SLE-DAI评分降至4分,考虑环磷酰胺副作用及肾脏病理特点,SLE维持期治疗方案改为激素、他克莫司联合泰它西普。随访12月患者肾脏情况稳定,尿蛋白阴性,抗ds-DNA阴性,补体正常,无神经精神症状及消化道症状(图4),外周血T淋巴细胞精细分型检测TIM-3+T细胞及Treg细胞均恢复正常水平(图2)。

图4 患者药物治疗及重要临床指标变化

SCr:血清肌酐;Alb:血清白蛋白;UPCR:尿蛋白/肌酐比;MP:甲泼尼龙;CTX:环磷酰胺;bid:2次/d;q10d:每10天1次

本例患者为青年女性,新发SLE,以肾病综合征为临床首发表现,治疗过程中病情逐步加重,出现狼疮脑病和肠系膜血管炎、急性胰腺炎等多系统受累表现,属于临床少见的急危重症狼疮病例。在危重症患者的诊治过程中,临床医生常面临的一大难题是综合考虑疾病诊断的紧迫性与外出检查或有创性检查可能存在的意外风险。该病例的临床诊治难点:(1)狼疮脑病发作,需排除颅内感染再行大剂量激素及免疫抑制剂治疗,尽快完善腰穿及头颅磁共振检查。(2)激素冲击治疗中出现腹痛症状,大便隐血阳性,需尽快完善腹部CTA检查,鉴别激素相关性消化道溃疡合并出血或肠系膜血栓栓塞等合并症。(3)急腹症表现伴血清淀粉酶显著升高,需要结合生化及影像学检查结果鉴别诊断急性胰腺炎的其他病因,包括胆源性、药物性或代谢性因素等。

本例患者治疗过程中相继出现狼疮脑病、肠系膜血管炎和急性胰腺炎等临床表现,狼疮导致继发性血管炎损伤可能是这些器官受累的潜在共同机制。SLE继发性血管炎具体发病机制不清,始动因素可能为多种自身抗体或循环免疫复合物沉积于血管壁,激活补体系统并引发炎症反应,致血管壁通透性升高或微血栓形成,同时诱导多形核白细胞弥漫性浸润并释放胶原酶和弹性酶,最终导致血管壁损伤和坏死[1]。本病例合并非典型p-ANCA强阳性,其表达水平随着疾病缓解转阴,提示其可能参与该病例继发性血管炎的发病机制。研究发现15%～20%的SLE患者可出现血管炎相关的自身抗体[2-4],其中p-ANCA阳性而MPO阴性的非典型靶抗原阳性率为23.14%,非典型抗原包括乳铁蛋白(LF),抗杀菌/通透性增强蛋白(BPI),人白细胞弹性蛋白酶(HEL)等[5-6]。一般认为SLE血管炎累及中枢神经系统较少见,但新近研究发现狼疮脑病患者31%存在脑血管炎[7]。MRI是目前诊断脑血管炎最敏感的无创性检查方法,能够观察动脉管壁有无炎性增厚、管腔有无异常,但小动脉的受累往往难以分辨。脑血管炎通常表现为白质T2 flair高信号,主要分布于皮质下、深部及脑室旁区域,呈点状、孤立,但也可融合,增强无强化[8]。本例患者头部MRI结果提示脑血管炎可能,同时患者脑脊液检查虽不能直接用于诊断脑血管炎,但对于排除颅内感染非常关键。

狼疮肠系膜血管炎是SLE最为凶险的并发症之一,通常发生于狼疮活动度高的患者,发生率0.2%～9.7%[9],约80%的病例累及肠系膜上动脉,受累组织以空肠和回肠多见,典型CT影像学表现包括靶征(肠壁水肿增厚)和梳状征(肠系膜血管充血增粗),临床表现包括急性腹痛、腹胀、恶心呕吐、腹泻和黑便等,如治疗不及时将进展至肠穿孔、出血和脓毒血症,死亡率高达50%以上[1,10-12]。因此,早期及时准确诊断,积极免疫抑制治疗对预后至关重要。肠系膜血管炎同时也是诱导狼疮胰腺炎的重要发病机制之一[13]。SLE并发急性胰腺炎临床罕见,多见于病例报道[14-15]。目前认为,狼疮胰腺炎多伴发血清淀粉酶及脂肪酶升高,影像学可见不同程度胰腺肿胀、胰周渗出、胰腺坏死,但部分患者可无明显影像学异常[13]。一旦明确诊断,除针对急性胰腺炎本身的规范对症治疗(禁食、制酸、抑制胰酶分泌、抗感染及营养支持等),应积极予以激素及免疫抑制剂控制SLE病情,严重时可联合血浆置换及血液滤过治疗。

除上述常规生化及影像学检查方法,外周T细胞精细分型检测对本例SLE的鉴别诊断及疗效评估也具有重要参考价值。该病例外周血T细胞亚群(TIM-3+T细胞及Treg细胞)的比例变化与疾病严重程度及治疗转归密切相关:狼疮血管炎活动时外周血TIM-3+T细胞比例显著升高,而Treg细胞比例显著降低,随着患者病情好转,TIM-3+细胞比例下降、Treg细胞比例则升高;在SLE缓解阶段,两者比例均恢复至正常范围;提示TIM-3和狼疮血管炎的活动度密切相关。最新的研究结果提示,TIM-3在活动性SLE患者外周CD4+T细胞中的表达水平显著增加,可作为判断狼疮活动的新指标[16]。我们的临床观察也发现,发生狼疮脑病的重症SLE患者外周TIM-3+T细胞比例较缓解期LN患者显著增加,而在肾病综合征、急性肾损伤、慢性肾脏病等原发性肾脏疾病中无明显变化(待发表数据);在激素治疗过程中CD3+TIM-3+T细胞功能及比例可发生显著变化[17],这可能也影响SLE的转归。在本病例的肾脏病理免疫组化染色中,肾间质及肾小球存在大量CD3+T细胞,但无明显TIM-3表达(图3G),这提示外周循环中功能异常的TIM-3+T细胞亚群可能通过间接作用方式导致组织免疫炎症损伤。考虑到一般情况下血脑屏障限制了免疫细胞直接迁徙至中枢神经系统,这也支持TIM-3+T细胞间接参与狼疮脑病的发病机制。该病例同时发现Treg细胞亚群在SLE高度活跃时显著下降,治疗缓解后恢复,这与目前Treg细胞参与SLE发病机制的临床研究结果一致[18-20]。因此,外周血Treg细胞参与SLE的发病过程,并与疾病的严重程度及治疗转归密切相关,T细胞精细分型检测可考虑作为一项新型无创性诊断技术在SLE等自身免疫性疾病中进行临床推广。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号