第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）暨国际肝脏会议（ILC2019）于4月10-14日在奥地利首都维也纳盛大召开。本届EASL 大会发布了多项包括肝脏疾病基础、转化医学、临床诊疗方向的最新进展。其中药物性肝损伤（DILI）仍是关注热点，会上发布了最新临床实践指南，并有多项研究成果汇报。本报特邀宁波市第二医院的颜华东教授为我们梳理此次会议的最新研究成果。

DILI相关药物研究

本次大会上公布了多项引起DILI 药物的相关研究结果。

安乃近 该药在一些国家（如美国）被禁用，但在德国等国家仍在使用，肝酶升高并未被列为安乃近的潜在副作用。德国一项回顾性研究结果表明，安乃近是引起DILI的一种常见、被低估的药物，可导致急性肝衰竭（ALF），应引起重视。

尼美舒利 尼美舒利是一种有效的非甾体类抗炎药物，具有镇痛和解热作用，据报道该类药物在许多国家仍有市场，阿根廷和西班牙合作的一项研究结果显示，尼美舒利导致的DILI主要发生在女性患者，伴随肝细胞损伤，且ALF发生率和死亡率均增加，而潜伏期小于15天并不像之前报道的那样只导致较轻的肝损伤。

复方磺胺甲恶唑（TMP-SMZ）甲氧苄啶-磺胺甲恶唑是引起DILI的常见原因之一。人类白细胞抗原（HLA）位点变异是DILI特殊型最常见的遗传危险因素，但它们在TMP-SMZ DILI发病机制中的作用尚不清楚。 美国学者分享的研究结果表明，HLA-B*14：01 基因与白种人TMP-SMZ所致DILI显著相关，这种关系可能与HLA-B*14：01-C*08：02等位基因有关。

中草药 我国一项多中心、回顾性研究纳入了全国308个医疗中心自2012年1月1日至2014年12月31日住院的DILI患者29478例，患者的RUCAM评分大于6分，且单用中草药或单用西药为DILI的致病因素。收集并系统评估符合条件的病例的人口统计资料、临床特征、可疑药物和结果评估的数据。根据临床特点和预后，与西药相比，中草药更可能导致严重的肝损伤和肝相关死亡。

DILI的鉴别与风险预测

与自身免疫性肝炎（AIH）的鉴别 由于缺乏特异性诊断试验，AIH与DILI的鉴别诊断是一项临床挑战。西班牙一项回顾性研究结果显示，病理组织学特征可更准确地明确AIH的诊断，因为这些患者中有一部分的自身抗体为阴性，活检依然是鉴别这两种疾病的最重要诊断手段。

此外，德国一项研究发现，使用激素治疗1周后，DILI患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低幅度明显大于AIH患者。研究者认为，这种对激素治疗的早期反应将有助于鉴别DILI和AIH，有助于激素治疗疗程的确定，特别是针对无症状患者。

复发风险预测 DILI发病率呈上升趋势，许多病例复发率高，难以治愈。解放军总医院第五医学中心的一项队列研究显示，DILI患者基线胆碱酯酶（CHE）低、炎症程度在G3级以上的复发风险高。研究人员建立了一种无创DILI 复发风险预测模型[ACRI=天冬氨酸氨基转移酶（AST）（ULN）/CHE（正常值值下限）]，ACRI与肝穿炎症G3 呈正相关。此研究提供了一种新型无创方法，诊断准确率优于目前可用模型，超过80%的复发性DILI患者可不用肝活检，帮助临床医生明确复发的高危因素，确定激素治疗时机，从而降低DILI的复发率。

浙江大学附属第一医院的一项研究通过采用气相色谱-质谱(GC-MS)和超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)代谢组学方法，检测了29例疾病严重程度3级(非重度)和27例4级(重度)的DILI患者血清样本（36例对照样本），最终鉴定出31种代谢产物和5种免疫介质与特殊药物所致肝损伤有关，其中初级胆汁酸生物合成，α-亚麻酸代谢等参与了肝损伤的严重程度。代谢产物和免疫介质模型对不同严重程度的DILI显示出明显分离，表明这些生物标志物有可能帮助识别DILI的严重程度。

DILI的治疗

靶向泛素化修饰或可保护肝脏免受急性药物损伤 DILI是美国和欧洲大部分地区肝移植的主要原因。仅在美国，每年有30000例患者被送入加护病房，由于使用对乙酰氨基酚(APAP)过量，其中10000例患者需要移植。西班牙一项研究结果发现，类泛素蛋白NEDD8对药物相关肝损伤具有抑制作用，可能机制为通过促进IκBα降解，使p65或NF-κB在APAP存在下被内化到细胞核内，从而防止药物过量损伤肝脏。

阿托伐他汀靶向胆固醇或可防止对乙酰氨基酚的肝毒性 美国学者在小鼠实验中发现，胆固醇可加重APAP给药后的肝毒性，而阿托伐他汀靶向胆固醇可以防止丙戊酸诱导的APAP肝毒性致敏的肝毒性作用。在肝细胞特异性StARD 1缺失小鼠中也有类似的发现，表明选择性线粒体胆固醇(MChol)池在DILI中扮演着重要的角色。 

• 研究速递

抗结核药物相关DILI的发生率及危险因素

目前，研究报道的抗结核药物相关DILI发生率差异很大，此次大会上，颜华东教授汇报了一项大型队列研究结果，该数据显示纳入的接受抗结核药物治疗的患者中发生DILI的比例为5.4%，显著低于既往报道，而年龄、基线ALT、血红蛋白和HBsAg阳性是DILI发生的危险因素，研究者认为，这些因素的监测将有助于筛选哪些抗结核治疗患者需要密切监测。

研究纳入了2011年7月至2015 年12 月入住宁波第二医院的接受异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合治疗的肺结核患者3155例，利用Cox回归方法分析DILI 发生的危险因素，并用同院2016年1月至2017 年7 月的队列数据（1497例）对研究结果进行验证。该研究中DILI定义为血清ALT≥5 ULN，或ALT≥3 ULN 伴总胆红素（TBIL）为2倍ULN，或碱性磷酸酶（ALP）为2倍ULN。

研究结果显示，170例（5.4%）患者在治疗中位42.9天后发生DILI，其中轻度DILI患者143例（84.1%），黄疸27例（15.9%），重症药物性肝炎9例（5.3%），死亡2例；回归分析显示，年龄、基线ALT、血红蛋白和乙肝表面抗原（HBsAg）阳性是DILI 的独立危险因素，而年龄、基线AST、大量饮酒及抗结核治疗史是发生黄疸的独立危险因素；在验证队列中，87 例（5.8%）患者发展为DILI，年龄为≥33岁，ALT基线≥15 IU/L，血红蛋白≥148 g/L和HBsAg阳性对DILI有很强的预测作用。

（本文刊登于2019年5月9日D2版，如需转载，请联系授权）