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指南共识更新助推GPP诊疗规范化，Effisayil 2研究亚组分析补充佩索利单抗在东亚人群中的疗效数据。
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是临床罕见且具有高度异质性的皮肤病，病情严重时可危及生命，大多数患者预后与诊治是否及时且得当密切相关[1]。东亚GPP患者的流行病学与临床特点具有独特性，了解其疾病特点与治疗管理至关重要。本期，我们聚焦东亚GPP患者，剖析其临床特征与疾病诊疗，并深入探析临床管理策略。
东亚GPP患病率可能更高，疾病负担不容忽视
各国GPP患病率有差异，东亚人群可能存在更高的GPP患病率。我国的GPP粗患病率为1.403（95% CI: 1.115-1.691）/10万人·年，约有2万名GPP患者。2010-2019年，日本的GPP患病率为8.178/10万[2]。这提示东亚GPP患者数量不容小觑。此外，我国GPP患病率呈现“双峰”分布——首次出现的高峰为0～3岁，第二高峰则为30～39岁[2]。这意味着，临床应多关注此类人群的发病风险。
GPP给患者带来的疾病负担是不言而喻的。GPP发作除突然泛发全身的无菌性脓疱等皮肤症状外，可伴发热等全身症状，部分患者伴发严重全身症状时可危及生命[3]。据报道，GPP共病在亚洲研究（主要是日本研究）中报告的发病率相比欧美地区更高[4]。此外，我国GPP患者平均住院时间长达16.2±6.5天[5]。可以看出，东亚GPP患者面临着沉重的身心负担和医疗负担，甚至存在死亡风险。
从疾病特点来看，GPP病程具有不确定性，发作存在高度异质性，有的患者可能数年都不发作，但也有患者在1年内可多次发作[6-9]。我国一项纳入110例GPP患者的回顾性研究显示，我国患者平均发作频率为0.9次/年（范围0.2~1.3次/年）[10]。
GPP诊断面临挑战，掌握诊断要点是关键
疾病的罕见性、临床表现的异质性等，均给GPP诊断带来了一定挑战。GPP发作时往往病情严重，若因误诊漏诊而延误治疗，可能危及生命。面对我国约2万名患者群体[2]，规范GPP诊断，帮助广大临床医生迅速识别、早期诊断GPP，从而及时干预迫在眉睫。
近年来发布的《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识（2022版）》[1]、关于GPP临床诊疗和疾病管理的全球德尔菲共识（以下简称“2023年德尔菲共识”）[6]、《中国银屑病诊疗指南（2023版）》[3]，为GPP诊断提供了新的参考。国内外指南均强调了GPP诊断需依据临床表现、病史及辅助检查，进行综合分析。
首先，原发的非局限于肢端的无菌性脓疱是GPP最为直观的诊断依据[3]。但脓疱的种类多种多样，在不同情况和特定触发因素下，可呈现不同表型[11]。因此，对于急性发作的红斑和脓疱病患者，均应考虑为GPP疑似病例[6]。
其次，应详细问诊，全面了解患者的病史。病程持续>3个月，或复发≥1次，可作为GPP诊断的重要依据[1,3]。GPP发作期间伴随的高热等系统症状，也可支持GPP诊断[3]。寻常型或脓疱型银屑病病史或家族史有助于确诊GPP[1,6]。此外，患者的用药史、治疗反应、病情进展等，也对疾病的诊断具有重要参考价值[1,6]。
在辅助检查方面，实验室检查是GPP诊断的重要环节；皮肤活检组织病理学检查作为皮肤科非常重要的诊断工具，对GPP的确诊和鉴别诊断意义重大[1,6]。
此外，基因筛查也有助于GPP的诊断，如有条件建议筛查IL-36RN突变，也可考虑筛查与GPP相关的其他突变[6]。
表1：GPP诊断要点概述
除了诊断面临挑战，既往GPP治疗也面临治疗选择少、缺乏特异性治疗等困境，沉重的疾病负担让患者们苦不堪言。
Effisayil 2研究东亚人群数据公布
佩索利单抗显著降低GPP发作风险
近年来随着研究的深入，GPP的发病机制迎来里程碑式的发现——IL-36信号通路在GPP发病机制中起关键作用。这也为GPP治疗提供了崭新方向，IL-36R抑制剂佩索利单抗应运而生。2022年12月，佩索利单抗在我国获批用于成人GPP发作的治疗，开启了国内GPP靶向治疗新时代。
2023年德尔菲共识提出，GPP短期治疗目标是快速且持续地清除脓疱、皮损，无新发脓疱；长期治疗目标是预防GPP的发作，实现持续无症状[6]。此前Effisayil 1研究显示，佩索利单抗可快速、显著、持久地清除GPP发作时的脓疱与皮损[12,13]，有助于短期目标的实现，且亚洲人群同样获益[14]。Effisayil 2研究则进一步证实了佩索利单抗可有效预防GPP发作，揭示了其在GPP长期目标实现方面的潜力[15]。那么，佩索利单抗在亚洲人群中是否有同样表现呢？近期，Effisayil 2研究的东亚人群亚组分析结果[16]重磅发布，带来了佩索利单抗在东亚人群中预防GPP发作的数据。
Effisayil 2研究[15]是一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，123例GPP患者按1:1:1:1比例随机分配至高、中、低三种不同给药剂量的佩索利单抗组或安慰剂组，以全面评估佩索利单抗治疗GPP的剂量-反应关系。主要终点为至第48周，首次GPP发作的时间，关键次要终点为至第48周，GPP发作≥1次的发生率。
图1：Effisayil 2研究设计
Effisayil 2研究共入组了29例东亚患者，其中22例分配至三种不同给药剂量的佩索利单抗组（低剂量：9例；中剂量：7例；高剂量：6例），7例分配至安慰剂组[16]。
基于东亚人群的亚组分析结果显示，在主要终点方面，至第48周，与安慰剂组相比，佩索利单抗高剂量组的GPP发作风险降低了75%（HR=0.25；95%CI：0.03~2.00），与佩索利单抗高剂量组在整体人群中观察到的结果保持一致。
图2：至第48周，首次GPP发作的时间
关键次要终点方面，至第48周，与安慰剂组相比，佩索利单抗高剂量组GPP发作≥1次的发生率降低50%（RD=−0.50；95%CI：−1.06~−0.05），也与佩索利单抗高剂量组在整体人群中观察到的结果保持一致。
图3：至第48周，GPP发作≥1次的发生率
安全性方面，不同给药剂量的佩索利单抗治疗组的不良事件发生率与安慰剂组相似，并未呈现剂量依赖趋势，且与佩索利单抗在整个人群中的安全性结果一致。
此次亚组分析结果表明，在东亚患者中，与安慰剂组相比，佩索利单抗高剂量组降低了GPP发作风险，且安全性可靠，与总体人群中的结果一致。
东亚GPP患者数量不容小觑，面临着沉重的疾病负担，其规范化诊疗值得重点关注。由于临床表现的异质性，GPP诊断亟待进一步规范化，相关指南共识的更新为GPP规范化诊断提供了有力参考。治疗方面，佩索利单抗可快速、持久清除皮损，还可预防GPP发作，给患者带来持久获益。最新公布的Effisayil 2研究东亚人群亚组分析结果则印证了佩索利单抗在东亚人群中预防GPP发作的“硬实力”，让GPP长期治疗目标的实现成为可能。
林志淼 教授
南方医科大学皮肤病医院
罕见与遗传性皮肤病中心主任
主任医师、教授、博士生导师、研究方向：遗传性皮肤病，银屑病
“万人计划”创新领军人才
科技部中青年科技创新领军人才
获得过国家自然科学基金优秀青年科学基金，霍英东教育基金
首次在国际上命名一种遗传性皮肤病——PLACK综合征
代表性成果包括在国际上首先确定常染色体显性IFAP、遗传性大疱性表皮松解症、Olmsted综合征、PLACK综合征、外胚叶发育不良、进行性对称性红斑角化症、Bothnia掌跖角化症等八种疾病的致病基因及发病机理。
参考文献：
[1]《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识（2022版）》编写委员会专家组. 中华皮肤科杂志. 2022; 55(3): 187-195.
[2]Feng JN, et al. Dermatology. 2023; 239(2): 195-205.
[3]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中华皮肤科杂志. 2023; 56(7): 573-625.
[4]Prinz JC, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023; 37(2): 256-273.
[5]Zheng J, et al. J Dermatol. 2021; 48(9): 1336-1342.
[6]Puig L, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023; 37(4): 737-752.
[7]Choon SE, et al. Int J Dermatol. 2014; 53(6): 676-84.
[8]Bachelez H, et al. J Am Acad Dermatol.2021; 85(3 Suppl): AB20.
[9]Zema CL, et al. JAMA Dermatol. 2022; 158(10): 1142-1148.
[10]Jianfeng Zheng, et al. Clinical analysis of generalized pustular psoriasis in Chinese patients: a retrospective study of 110 patients. 2023WCD.
[11]Navarini AA, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31(11): 1792-1799.
[12]Bachelez H, et al. N Engl J Med. 2021; 385(26): 2431-2440.
[13]Elewski BE, et al. J Am Acad Dermatol. 2023; 89(1): 36-44.
[14]Morita A, et al. J Dermatol. 2023; 50(2): 183-194.
[15]Mark Lebwohl, et al. Spesolimab for the prevention of generalized pustular psoriasis (GPP) flares: Results from the randomized, placebo-controlled trial Effisayil 2. 2023 WCD.Abstract.
[16]Morita A, et al. Spesolimab for the prevention of generalized pustular psoriasis (GPP) flares in East Asian patients: Results from the randomized, placebo-controlled Effisayil 2 study. 2023 JSPR.Abstract.
审批编号：SC-CN-14395
有效期至：2024/9/26
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