瑞戈非尼最大耐受剂量(MTD)160 mg是I期11650研究中, 通过经典的3+3剂量爬坡(10~220 mg/d)确定的，在第1疗程10~60 mg组和120组没有患者发生导致剂量调整的剂量限制性毒性（DLT），160mg组12人中有2人发生DLT，220mg组12人中有5人发生DLT，基于11650研究中瑞戈非尼的耐受性、药代动力学和药效学结果, 将瑞戈非尼160 mg，每日一次, 连续用药3周，停药1周作为进一步研究的推荐剂量3。

自获批以来，瑞戈非尼对难治性mCRC患者的疗效又在多项随机和真实世界的研究中得到证实，这为瑞戈非尼的最佳治疗实践提供了丰富的临床经验4-9。但临床医生也逐渐发现，不良事件管理是维持患者接受瑞戈非尼治疗的重要因素，来自真实世界的研究结果表明，以较低剂量的瑞戈非尼开始治疗不会对疗效产生负面影响，比如发表于Lancet Oncology的II期ReDOS研究，该研究纳入123例mCRC患者，随机分入两个瑞戈非尼剂量组：剂量递增组（起始剂量 80 mg/d，每周递增 40 mg，直至 160 mg/d，d1~21，Q28d），或标准剂量组（160 mg/d，d1~21，Q28d）。结果显示，相比标准剂量，第1周期接受剂量递增方案的患者能接受第3周期治疗的比例更高（43%对25%），患者的中位无进展生存期（PFS：2.8个月）和中位生存期（OS：9.8个月）与CORRECT和CONCUR等III期研究相当，但安全性更好，HFSR（15%对1%）、高血压（7%对 15%）、疲乏（13%对18%）等3/4级AE的总发生率更低10。

ReDOS研究提出的第一周期灵活剂量优化方案（FFCDO）得到了REARRANGE、CORRELATE和RECORA等研究的支持11-13。CORRELATE和RECORA研究中分别有43%和42%的患者接受了低于160 mg的起始剂量，其疗效与III期临床试验相当12,13。

瑞戈非尼的剂量设定是基于欧美研究结果，亚洲III期CONCUR研究沿用了欧美研究的160mg剂量5。在欧美患者中实行FFCDO可为患者带来安全性方面的获益，那么在亚洲人群中是否有同样效果？这一推测已经被来自日本和韩国的临床研究证实。

一项日本单臂、多中心、II期研究REGOCC对标准化疗后进展的mCRC 患者给予较低起始剂量瑞戈非尼方案进行了评估。研究纳入患者60例，给予瑞戈非尼120 mg/d，给药3周/停药1周方案治疗，如果患者在第1 周期内未出现≥2级AE或≥1级肝功毒性，则从第2 个周期开始将剂量递增至160 mg/d。结果显示，仅有3.3%（2/60）的患者按规定剂量递增至160 mg，另有40%的患者因AE减量至80 mg。全体患者最终的疾病控制率（DCR：38.3%）、中位PFS（2.45个月）和OS（6.9个月）均与CORRECT和CONCUR研究相当，且AE 发生情况与已知安全性特征相符。提示瑞戈非尼每天120 mg起始剂量对于日本mCRC患者并不影响临床疗效14。

另一项日本真实世界研究纳入2376例接受瑞戈非尼治疗的mCRC患者, 分为标准剂量起始组（160 mg/d，给药3周/停药1周）和低剂量起始组（120 mg或80 mg/d，给药3周/停药1周），结果显示，采用灵活剂量起始方案（<160 mg）的患者的生存获益与CORRECT 和CONCUR研究数据一致，标准剂量起始组与低剂量起始组中位OS分别为12.3个月和12.6个月，但低剂量起始组的AE发生率少于标准剂量组（65%对72%）15。

韩国的真实世界研究回顾性再现了与日本研究类似的结果。134例经治的mCRC患者接受瑞戈非尼治疗，起始剂量包括80 mg、120 mg、160 mg，其中近半数患者的起始剂量为120 mg。结果显示，低起始剂量与标准剂量组的DCR相当，160 mg剂量组有高达44%的患者出现剂量减少，明显高于低剂量组，而瑞戈非尼120 mg的3/4级AE发生率较160 mg低（24%vs. 12.3%）16。

日本和韩国研究初步显示了FFCDO在亚洲人群的适用性，提示120 mg起始剂量与160 mg疗效相当而安全性更高。这一结论也已在中国患者人群中证实。

中国医学科学院肿瘤医院完成的一项真实世界单中心研究纳入114例经标准治疗失败的mCRC 患者，其中83例给予瑞戈非尼单药治疗，31例给予瑞戈非尼联合其他药物治疗（其中24例联合PD-L1单抗），中位治疗时间3.8个月。瑞戈非尼起始剂量80mg、120mg、160mg分别为57例（50.0%）、24例（21.1%）和28例（24.6%)。30.9%（25/81）的低起始剂量患者在治疗过程中进行了剂量上调。最终日剂量80和120 mg分别为45例（39.5%）和36例（31.6%）17。

中位随访时间8.5个月，最终结果显示，全部患者的DCR为52.1%，中位PFS为2.4个月，OS 为11.0个月。最终日剂量80、120、160mg组的中位PFS分别为3.1、2.7和2.6个月（H=0.196，P=0.907），虽然不同最终日剂量间的PFS及OS无统计学差异，但120 mg组中位OS长达16.7 个月，数值上优于80 mg和160 mg（分别为7.2和9.5个月，P=0.353）。疾病进展后有20例患者继续瑞戈非尼治疗，52例患者停药，继续治疗者的中位PFS和OS长于停用者（16.7对9.1个月）。患者因不良事件停药的患者比例为7.9%（9/114），低于其他研究17。

中国真实世界研究中患者接受瑞戈非尼治疗的生存似乎优于既往的III期临床研究和多数其他真实世界研究，分析可能的原因，首先，该研究中瑞戈非尼治疗的DCR达到52.1%，与CONCUR研究相当，但明显高于其他III期研究及真实世界研究报告的17%~37.2%，良好的DCR转化成生存获益可能是该研究中患者生存期长的重要原因；其次，该研究中瑞戈非尼作为三线治疗的比例为47.1%，高于前述其他研究（21%~27%），更后线患者比例相对较低，可能也是患者生存更好的因素之一17。

在CORRELATE真实世界研究中也纳入了128例中国台湾患者，起始剂量以120 mg为主（43%），其亚组分析显示，该组患者的中位PFS 2.1个月，中位OS达11.6个月，OS 结果优于III期研究，TEAE的发生与既往亚洲数据一致18。

综上可见，目前的研究结果支持瑞戈非尼起始剂量120 mg方案可能是适合包括中国人群在内的亚太mCRC患者的起始剂量，具有较好的生存获益/风险比。

瑞戈非尼在欧美和亚洲III期临床研究中都显示出对mCRC患者良好的生存获益，基于临床疗效和AE之间的均衡利弊，FFCDO方案被提出并获得欧美国家首肯。在亚太地区， FFCDO方案也获得REGGOC 研究和真实世界研究剂量分析（亚洲人群）的一致支持。真实世界的初步研究结果表明，对于中国mCRC患者，瑞戈非尼临床应用中120 mg具有较好的风险/获益比，可能是更适合的起始剂量。瑞戈非尼在其他恶性肿瘤临床实践中的剂量优化方案还有待更多研究。

中国医学科学院肿瘤医院  周爱萍审校