近日，国家呼吸医学中心、中日友好医院呼吸与危重症医学科翟振国教授团队开展的“Performance of Bleeding Risk Scores for Major Bleeding in Anticoagulated Patients with Pulmonary Embolism: Insights from the CURES Registry-2”研究在《Thrombosis and Haemostasis》在线发表。该研究发现RIETE出血风险评分（BRS）在预测肺栓塞（PE）患者大出血方面表现出适度能力（AUC = 0.70），并且对于低风险患者，初始使用直接口服抗凝药（DOACs）相比低分子量肝素（LMWH）与14天内更低的不良事件发生相关。

研究背景

PE是全球范围内重要的心血管疾病之一，抗凝治疗是主要的治疗方法。然而，抗凝治疗伴随有大出血的风险，尤其是在高风险患者群体中。现有的出血风险评分大多数是在西方人群中开发并验证的，对于东亚人群的适用性缺乏前瞻性、多中心数据验证。

研究设计

研究对象 中国肺血栓栓塞注册研究（China pUlmonary thromboembolism REgistry Study, CURES）是一项多中心、前瞻性、观察性、连续入组的PE患者研究（NCT02943343）。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得了机构审查委员会和伦理委员会批准（批准号为2016-sw-7）。患者于2016年1月1日至2021年12月31日被纳入试验，随访至少90日。排除有显著基线缺失数据或拒绝长期随访的患者。

研究方法 使用时间依赖的受试者工作特征曲线下面积（AUC）、净重新分类改善（NRI）和决策曲线分析（DCA）评估出血风险评分的预测性能。根据基线特征进行倾向性评分匹配（PSM）。我们分析了初始DOAC和LMWH对结局的影响。研究终点为90天内MB和复合结局（全因死亡、VTE复发和MB）。

研究结果

共有7,619例急性PE患者被纳入分析（图1）。平均年龄63岁，男性3987例（52.3%），平均BMI 24.2 kg/m²。1,098例患者（14.4%）患癌症，112例（1.5%）有MB病史。585例患者（7.7%）记录了以晕厥为表现的PE，751例（9.9%）的脉率≥110次/min，1,635例（21.5%）诊断RVD。入院时，3025例（39.7%）患者存在贫血，898例（11.8%）患者存在肾功能不全。在急性治疗期，6052例患者（79.4%）接受了LMWH治疗，652例患者（8.6%）接受了DOAC治疗，392例患者（5.1%）接受了全身性溶栓治疗。所有参与者中，412例（5.4%）失访，521例（6.8%）在90天内死亡。MB发生率为1.4%（107例），VTE复发35例（0.5%）。

图1

在所有4种评分中，预测的出血率与观察到的出血率相似（图2）。MB的累积发生率随着风险分层水平的升高而增加（图3，校正后P-value <0.05）。然而，使用Kuijer和PE-SARD评分分类的中危和高危患者之间没有观察到显著差异（校正后P-value >0.1）。

图2 根据出血风险分级观察和预测的大出血率。A. PE-SARD. B. RIETE. C. Kuijer. D. BACS

图3 Kaplan-Meier曲线显示4种出血风险评分的90天大出血累积发生率

RIETE BRS高危患者的MB风险显著高于中危患者(90天，校正sHR: 4.11, 95% CI, 2.47 ~ 6.87；P<0.05)，在14天和30天随访时的结果相似。在90日随访期间，所有评分的AUC均在0.6 ~ 0.7之间，其中RIETE BRS的AUC最高（0.70, 95% CI, 0.65 ~ 0.75）。评分显示出相似的Brier评分，在预测90天MB方面，除BACS、ATRIA评分外，所有评分的校准度均可接受（表1，图4）。在90天随访时，RIETE BRS的总体NRI和阴性NRI均显著高于HAS-BLED评分（P < 0.05）。尽管RIETE BRS对IDI有改善作用，但与HAS-BLED和BACS评分相比，差异无统计学意义。DCA分析显示，RIETE BRS评分在0 ~ 3%范围内优于所有评分，而BACS评分在3% ~ 10%范围内优于BACS评分（图5）。

表1 出血风险评分对大出血事件的预测性能

图4 出血风险评分的受试者工作特征曲线

图5 预测大出血事件的决策曲线分析

在6,921名抗凝治疗患者的亚组分析中，RIETE BRS表现出最高的AUC值（0.71），并且具有最高的敏感性（75.35%）和负预测值（99.47%）。相比其他评分，RIETE BRS的NRI明显优于Kuijer、PE-SARD、BACS、ATRIA和DOAC评分。在非癌症患者中，AUC值范围为0.57到0.72。在癌症患者中，评分的表现普遍较差，AUC值范围为0.44到0.63。敏感性分析表明，排除缺失数据后的评分在14、30和90天的区分性能为中等，RIETE BRS在90天时的AUC为0.70，与主要结果一致。排除失访的患者对评分性能没有影响。对抗凝治疗亚组进行的类似分析显示，结果与主要发现一致。

年龄≥65岁（sHR = 1.61, 95% CI, 1.06-2.47）、活动性癌症（sHR = 1.68, 95% CI, 1.02-2.74）、胃肠道疾病（sHR = 2.04, 95% CI, 1.17-3.55）、既往重大出血史（sHR = 5.75, 95% CI, 2.97-11.15）等为PE患者90天大出血的独立预测因素（图6）。在接受抗凝治疗的亚组中，类似的结果也得到了验证。此外，结缔组织病（sHR = 2.46, 95% CI, 1.09-5.53）和神经系统疾病（sHR = 1.95, 95% CI, 1.13-3.38）是抗凝治疗患者中大出血的独立预测因素。

图6 肺栓塞患者90天大出血的多因素分析

图7 接受抗凝治疗的肺栓塞患者90天大出血的多因素分析

RIETE BRS的最佳阈值将患者分为低风险和高风险组，并通过倾向评分匹配（PSM）平衡两组抗凝治疗的协变量（图8）。在低风险患者中，初期使用DOAC与LMWH相比，在14天内复合结局发生率较低（HR = 0.13，95% CI，0.02-0.93）。对于高风险患者，初期抗凝治疗选择对结局没有显著影响；排除住院死亡患者后，低风险组在出院时使用DOAC的患者与LMWH相比，未表现出更高的大出血或复合结局风险。

图8 评估初始抗凝急性期DOAC组和LMWH组之间的匹配质量

总结展望

本研究测试了源自VTE或AF人群的出血风险评分，结果显示其预测性能适中。在这些评分中，RIETE BRS在预测大出血方面表现出中等能力，可能有助于识别低风险患者，这些患者可能更适合使用DOACs进行初始抗凝治疗。然而，由于评分的表现较为适中，仍需要进一步研究以验证这些发现并完善出血风险评分在急性PTE管理中的临床应用。

翟振国教授团队利用多中心、大样本、前瞻性数据对现有出血风险评分在PTE人群中进行了验证。目前该团队评估了不同的出血风险评分，特别是RIETE BRS在预测大出血方面表现出适度的能力，提示其可能有助于识别低风险患者并为个性化抗凝治疗提供指导，但仍需进一步优化评分工具以提高其临床应用价值。但该研究可能仍存在残余混杂偏倚影响结果。此外，由于数据限制，无法分析癌症的具体位置或分期，而这些因素可能显著影响出血风险。另一个局限性是，血小板减少症的评估基于入院时的血小板计数，未进一步分析其严重程度或潜在原因。 

CURES研究组谨向所有参与中国肺血栓栓塞症注册登记研究（CURES）的协作单位、临床专家及科研同仁致以最诚挚的敬意！

该研究得到了以下基金资助：中国国家重点研发计划基金（2023YFC2507200）、中国医学科学院医学创新基金（CIFMS）（2021-I2M-1-061, 2021-I2M-1-049）、国家高水平医院临床研究资金（2022-NHLHCRF-LX-01）以及国家自然科学基金（82241029）

来源 中日肺血管病