腋窝手术降阶梯治疗

以往对于前哨淋巴结(SLN)有1~2个阳性的乳腺癌患者，标准治疗是进行腋窝淋巴结清扫(ALND)，然而ALND会带来一些并发症，例如淋巴水肿、疼痛、感觉异常等，因此越来越多的研究在打破这一成规。2024年4月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了SENOMAC研究，与以往研究不同，SENOMAC纳入了85%腋窝宏转移、36.2%全乳切除患者，以及1/5的浸润性小叶癌患者和超过140例T3期患者，结果显示豁免腋窝清扫与常规处理在IDFS期上无显著差异。此外，SOUND研究也得出了类似结论，其研究对象为高选择性患者群体，肿瘤直径均小于2 cm、88%为HR+/HER2-，对比前哨淋巴结活检与豁免腋窝清扫，两者在5年DDFS率上无显著差异。

INSEMA研究采用1：4随机分组，整个研究PP集及ITT集人数差异较小。该研究群体亦为高选择患者，实际入组病例中，超过90%的患者肿瘤直径不超过2 cm，而年龄低于50岁的患者占10.8%。此外，本研究中HR+/HER2-乳腺癌患者占比高达95.2%。INSEMA研究显示，其主要终点即iDFS期达到非劣效标准，表明对于年龄≥50岁、肿瘤≤2 cm且为HR+/HER2-的患者，在临床治疗中省略SLNB是一种可行选择。然而，鉴于该研究纳入患者群体的特征较为特定，将豁免SLNB的适用范围扩大至更广泛人群时需持谨慎态度。

Aliance A011202Ⅲ期随机试验纳入了接受新辅助化疗(NAC)后进行前哨淋巴结(SLN)手术，但SLN手术中仍发现残余淋巴结阳性疾病的临床T1-3N1期乳腺癌患者。该研究旨在评估未清扫腋窝和区域淋巴结放疗(AxRT组)在无复发生存期(RFS)上是否不劣于腋窝淋巴结清扫术(ALND)联合放疗(ALND组)。2024SABCS会议汇报了影响新辅助化疗后残留淋巴结阳性乳腺癌患者在Aliance A011202临床试验中接受腋窝淋巴结清扫后出现额外淋巴结病变和病理淋巴结分期升级的因素。报告显示，ALND中发现额外阳性淋巴结的可能性受阳性前哨淋巴结(SLN)的数量、ypT3疾病(即新辅助化疗后肿瘤大小仍为T3)以及ALND中切除的淋巴结数量的影响。ALND导致25%的患者淋巴结分期升级。在所有亚型中，HR+/HER2-患者的比例最高。关于豁免ALND的肿瘤学结果数据，目前仍在等待中。

德国的五项新辅助研究旨在探索系统治疗后残留腋窝淋巴结微转移灶的预后分析。基线淋巴结状态不同，腋窝处理选择不同。cN0状态下，80%患者接受了前哨淋巴结活检，12%患者直接行腋窝淋巴结清扫，最后18%患者腋窝淋巴结阳性；基线腋窝淋巴结阳性状态下，79%患者直接行腋窝淋巴清扫，12%患者行前哨淋巴结活检，总体40.2%患者存在腋窝淋巴结转移。根据亚型分类的新辅助系统治疗后腋窝淋巴结分为cN0和cN+两种状态，三阴性和HER2+乳腺癌患者，乳房pCR和腋窝淋巴结完全缓解的概率很高，均超过98%，即便基线淋巴结阳性情况下，患者HER2+，乳房实现pCR，腋窝淋巴结pCR率是95%；三阴性乳腺癌患者，腋窝淋巴结pCR率88%。若患者存在腋窝淋巴结微转移，与无腋窝淋巴结转移患者相比，IDFS以及DDFS均相对更差。

因此，新辅助治疗后，若患者腋窝淋巴结微转移，预后更差。对初始cN0且乳房达到pCR的HER2+或三阴性乳腺癌患者，新辅助系统治疗后进行手术腋窝分期以提供相关治疗信息的价值非常低。既往山东省肿瘤医院王永胜教授团队研究亦得到类似结论，在HER2+和三阴性乳腺癌患者中，乳房pCR，则腋窝pCR机会很高，腋窝转移残留风险少于5%。新辅助治疗后腋窝微残留病灶患者均行腋窝淋巴结清扫的价值有限。2023年ICARO研究结果也显示腋窝微转移患者，腋窝淋巴结清扫与否，5年生存率并无差异。

AXSANA研究旨在评估初诊淋巴结阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗后，通过超声检查判断腋窝淋巴结状态的有效性。研究结果显示，约三分之一的患者超声检查显示腋窝淋巴结可疑阳性，而最终pCR率在腋窝淋巴结中为55%。就超声诊断的阳性预测值而言，HR+/HER2-患者的预测值相对较高，同时阴性预测值达到40.8%。然而，对于HR-/HER2+及三阴性乳腺癌患者，其阴性预测值超过80%。从假阴性率分析，35.7%的患者存在超声诊断的假阴性情况，但在乳房达到pCR状态及HR-/HER2+患者中，假阴性率较低，约为10%。另一方面，超声诊断的假阳性率高达35.8%，特别是在乳房达到pCR的患者中，假阳性率接近8%。此外，HR-/HER2+及三阴性乳腺癌患者的假阳性比例也相对较高。综上所述，对于初诊腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，仅凭腋窝淋巴结超声检查无法准确判断其淋巴结状态。高假阳性率可能导致部分患者接受不必要的腋窝手术，从而增加治疗负担。

基于上述腋窝手术降阶梯的临床研究，引发了以下腋窝手术降阶梯的思考。乳腺腋窝手术降阶梯已成为广泛共识，尤其cN0状态，其前哨淋巴结转移负荷较低，豁免腋窝淋巴结清扫亦信心倍增。部分高选择患者豁免腋窝淋巴结清扫可能改变未来的临床实践，此时辅助放疗作用不可忽视。针对新辅助治疗后腋窝降阶梯手术的问题，目前影像评估难以取代前哨淋巴结活检及TAD手术地位。前哨淋巴结转移负荷的预后价值仍需重视，腋窝分期手术无可取代。转移低负荷的患者放疗取代腋窝淋巴结清扫地位有待前瞻性随机对照研究结果。肿瘤生物学类型很大程度上影响外科手术选择，乳房原发灶类型、新辅助治疗后的退缩状态以及淋巴结缓解状态密切相关。推测在未来新辅助治疗后，乳腺癌手术将分两步走，首先行原发灶评估，通过多点微创活检或开放性手术确认原发灶状态，最后实施腋窝淋巴结分期手术。新辅助系统治疗临床研究压缩了外科研究空间的同时，亦提供了众多真实世界研究机会。腋窝降期治疗有待高级别循证医学证据，应重视基于不同亚型分类标准新辅助治疗的外科研究。

乳腺原发灶手术降阶梯

着眼于70岁及以上老年乳腺癌延迟手术问题，回溯到20世纪80年代三项随机试验结果，提示在老年早期乳腺癌中，立即手术在前5年内显著降低局部区域进展率，在最初几年对远处复发率影响较小，但是在5年后远处复发和乳腺死亡率几乎减半。这些发现为过于激进的手术或放疗降阶梯研究计划和解读提供信息。延迟手术在老年乳腺癌中可能带来更高的早期局部区域进展以及更高的中后期远处转移和死亡风险，临床工作中，需要告知患者或家属，若选择延迟手术，50%患者五年内出现局部进展，40%患者五年后远处转移，1/3患者死于乳腺癌。

据统计，我国老年女性预期寿命81岁，65岁及以上老年乳腺癌延迟手术则需慎重，除非患者高龄且存在严重合并证，家属或者患者坚决拒绝手术，即使此类患者应用药物同样科带来某种程度的疾病控制，但依旧需予以告知手术的必要性。与此同时，此类患者长期药物治疗依从性欠佳，需积极关注不良反应管理。

COMET研究则是广为熟知色原发灶降阶梯的研究。研究40岁以上低到中级别HR+/HER2-导管原位癌进行随机的分组，一组严密的监测，另一组根据标准的指南进行局部治疗。二者2年同侧浸润性癌累积发生率无差异。该研究的中位年龄约63.7岁，中位随访时间是36.9个月，其非劣效的界值上限为0.95，达到非劣效的界值的差异是-1.7%。COMET研究最后得出了阳性的结果，支持严密监测并不劣于所谓的积极干预，但研究随访时间相对较短，我们期待更长时间的随访。 

乳房原发灶手术降阶梯的思考——低危DCIS豁免标准治疗

• 相比于豁免放疗、内分泌治疗，低风险DCIS的手术降阶梯值得重视；以往缺乏高级别证据；

• 文献报道，高达三分之一的患者接受全乳切除，存在过度治疗；COMET中，GCC组10%，AM组1.8%接受全乳切除，有助于避免这类患者对于手术的盲从；

• 此类外科研究存在难度，无法设盲；患者对分配到手术组的依从性差异大；患者和医生难以达成一致；

• COMET接受30%的非依从比例，预设了PP集分析，变更受试者特征无差异；

• AM组70%接受ET，内分泌治疗对于结局的影响无法避免；

• 此类研究应重视PRO测评，比较手术±放疗对内分泌治疗，必须考虑到药物治疗的不良反应对QoL的影响；

• 其他相关研究：LORD，LORRETA(单臂)，LORIS

预防性手术的再认识

2023年SABCS会议上一项国际多中心的研究报道，BRCA1突变致病突变携带者行对侧预防性乳房切除并未带来生存的获益。而2024年SABCS会议GS1-08研究，旨在探讨40岁以下，已知BRCA基因致病或可能致病突变患者是否能通过输卵管、卵巢切除术以及乳房的预防性切除而生存获益。该研究来自五大洲33个国家109个中心的6000余患者入组，中位随访时间超过8年。患者接受对侧乳房预防性切除的中位年龄36岁，从诊断到预防性乳房切除时间为0.8年；接受预防性的输卵管卵巢切除中位年龄39.7岁，从诊断到预防性卵巢切除的中位时间3年。研究确实证明输卵管、卵巢切除以及乳房的预防性切除均改善患者OS、DFS以及BCFI。该研究乳腺癌中位年龄35岁，50%患者诊断前已接受突变检测。BRCA1突变占63.5%，近60%患者T2及以上，50%患者淋巴结阳性，49%患者是三阴性乳腺癌，92%患者既往化疗。

研究结论提示预防性对侧乳房切除和预防性输卵管卵巢切除可以改善患者OS等。预防性乳房切除对总生存有利影响与BRCA1和BRCA2突变无相关性，但预防性卵巢切除术生存获益在BRCA1携带者更为显著。输卵管、卵巢切除以及乳房的预防性切除对OS影响是独立的，而预防性输卵管卵巢切除术对于生存的影响，在同时接受预防性乳房切除的患者中更为显著。该研究使改善40岁以下年轻乳腺癌携带brca致病突变患者的癌症风险管理的策略发生了一些改变。预防性手术生存获益让学者们有了一些新的认识。首先，要重视年轻乳腺的全程、全方位的管理，该项研究50%患者于诊断前便完善了基因的检测。在临床上碰到年轻乳腺癌患者，需要更全面地评估并进行个性化方案。此类患者理论上更应该接受新辅助治疗，多学科综合团队可以提供更高效、更高质量的基因检测、遗传咨询、整形再造以及康复干预。预防性手术即使临床获益，也应该保障患者生活质量，提高他们的身心健康，要杜绝盲目的扩大预防性手术的适应证。

进一步回顾2024年复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌诊疗情况，截止到11月底，总乳腺癌手术例数9764例，截止到12月底则10690例，70岁以上的患者800余例，1400余例低-中级别导管原位癌。近7000例患者接受了前哨淋巴结活检，其中前哨淋巴结1到2枚阳性，但未行腋窝清扫的患者占28.7%。新辅助治疗占比13.2%。230余例患者基线腋窝淋巴结阳性接受新辅助治疗，38例患者接受前哨淋巴结活检，占比16.4%。3千余例患者进行了NGS监测，BRCA致病和可能致病突变患者占比3.04%。此类病人中仅18例患者进行对侧乳房预防性切除。未来乳腺外科如何发展，还需要拭目以待。

整理丨中国医学论坛报  桂晶晶

专家简介

吴炅教授

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院常务副院长、主任医师、博士生导师

药物临床试验机构主任

中国抗癌协会整合乳腺癌委员会执行主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第九届主任委员

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会常委

上海市医学会肿瘤分会候任主委

上海市抗癌协会乳腺癌分会名誉主任委员

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