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JASN: 肾线粒体ATP转运蛋白在肥胖相关CKD中的作用

2024-03-19作者：壹声资讯

非原创

慢性肾病（CKD）现已成为全球一大公共卫生问题，发病率和相关死亡率逐年上升。数据显示，CKD 患者肾功能下降与糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等代谢疾病相关，而肥胖人群的快速增长也是 CKD高发的主要原因之一。肾近端小管细胞 (RPTC) 是肥胖相关肾损伤的主要受累部位，但RPTC损伤的机制尚不明确。基于此，2024年1月，来自以色列耶路撒冷希伯来大学的Joseph Tam等人在Journal of the American Society of Nephrology上发表题为“Renal Mitochondrial ATP Transporter Ablation Ameliorates Obesity-Induced CKD”的文章。研究揭示了腺嘌呤核苷酸转运蛋白 2 (ANT2) 在肥胖引起 CKD 发病过程中的核心作用。这一成果为CKD病发潜在机制提供了新的见解，并有可能为疾病治疗开发有效的靶向措施。

肾脏是一个高能量需求的器官，其线粒体含量和耗氧量仅次于心脏。ANT通过跨线粒体内膜交换胞质和线粒体腺嘌呤核苷酸，为 ATP 合成提供 ADP 并将 ATP 递送到胞质，对于调节 ATP 水平至关重要。为探究ANT2在肾脏中的作用，作者首先构建了小管ANT2特异性敲除小鼠（RPTC-ANT2^-/-）,并用高脂饮食（HFD）喂养24周。与同窝对照小鼠（WT）相比，RPTC-ANT2^-/-小鼠肾功能正常，肾小球形态变化较小，同时肾脏炎症标志物及纤维化水平较低。总而言之，这些发现表明 RPTC-ANT2 在介导肥胖引起的肾功能障碍、炎症和肾小管间质纤维化中发挥着关键作用。（图1）

图1 ANT2介导肥胖引起的肾损伤

为进一步了解 ANT2 的缺失如何在 HFD 条件下产生肾脏保护作用，作者进行了多项组学分析。转录组学和蛋白质组学分析显示，ANT2缺失后小鼠肾脏线粒体功能异常通路明显下调，同时脂肪酸氧化（FAO）途径也受到抑制。肾脏RPTC 中的脂质积累，是肥胖引发CKD 的一个主要特征。接下来作者析了小鼠肾脏和原代RPTC 中的脂质变化。作者对空泡化的近端小管进行定量分析，发现HFD喂养的WT小鼠小管中有大量脂滴积累，而RPTC-ANT2^-/-小鼠小管中脂滴聚集不明显。此外，RPTC-ANT2^-/-小鼠肾脏总甘油三酯积累减少，尿液与血清游离脂肪酸比率的增加，表明尿脂质排泄增强，从而减少 RPTC 中的脂肪积累。（图2）

图2 ANT2介导肾小管细胞中的脂质转运

上述数据显示，在 RPTC 中不存在 ANT2 的情况下，脂肪酸β氧化会下调，而细胞 ATP 水平似乎未受影响。因此，作者接下来探究了RPTC-ANT2^-/-小鼠肾脏中另一种 ATP 生成途径—糖酵解。数据显示，HFD喂养的RPTC-ANT2^-/-小鼠与WT小鼠相比，血液循环和尿中乳酸水平增加，表明肾脏对葡萄糖的利用增强。同时，分离正常和HFD饮食RPTC-ANT2^-/-小鼠原代RPTC后培养，ANT2缺失后细胞培养基中葡萄糖与乳酸比率下降，表明细胞糖酵解途径增强。这些结果提示，敲除RPTC 中的 ANT2 后会将细胞能量来源转向糖酵解。（图3）

图3 RPTC中缺失ANT2后会增加细胞糖酵解

文章结论与展望

综上，该项研究表明RPTC-ANT2 在肥胖引起 CKD 的发展中发挥着主要作用。小管细胞中敲除ANT2后，会改变细胞能量供应来源，由FAO转向糖酵解。此外，文中还提到一个有趣的现象，与WT小鼠相比，RPTC-ANT2^-/-小鼠血脂异常、肝脂肪变性和肝损伤也得到了明显改善，这提示ANT2可能在肾-肝轴中同样发挥重要作用，但这一结果还需更多实验验证。总之，这项工作提示靶向 RPTC-ANT2 或其上、下游通路可能是治疗肥胖引起CKD 的一种新的治疗方法。

来源：KidneyCode

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