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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 张安琪 柳叶
非动脉炎性视网膜中央动脉阻塞（non arteritic Central Retinal Artery Occlusion, naCRAO）是已知的眼卒中类型的一种。视网膜中央动脉起源于眼动脉，属于颈内动脉系统，以突发无痛性单眼视力丧失为主要症状，高达50%患者同时伴有症状性或无症状性的脑卒中；通过眼底镜检查或光学相干断层扫描可确诊。CRAO缺乏有效治疗策略，80%-90%患者的单眼视力丧失将持续存在。2021年AHA发布的CRAO管理指南指出，静脉注射组织酶原纤溶剂（tPA）可能有效，患者应接受紧急筛查和血管危险因素的治疗[1]。这一领域的随机对照试验证据尚不充足。近期的系统综述和荟萃分析使用了与随机对照试验不同的“视觉恢复”定义，即最终视力达到20/100以上。结论认为静脉注射tPA可能会改善急性CRAO患者的视力。其局限性在于纳入的多数是观察性研究，证据强度不足。
THEIA研究是一项多中心、双盲双模拟的III期随机对照临床试验，从2018年6月至2023年10月在16个中心招募患者。4.5小时内突发严重持续视力丧失的患者将接受眼科及神经科评估，经筛选后1:1随机分配至阿替普酶组（静脉给予0.9mg/kg阿替普酶+口服安慰剂药片）或阿司匹林组（口服300mg阿司匹林+静脉给予安慰剂生理盐水），后续改用160mg/d阿司匹林+他汀的标准疗法。
纳入标准
1)年龄 > 18岁
2)确诊为非动脉炎性视网膜中央动脉阻塞（naCRAO）
3)视力（VA）< 20/400（ETDRS标准）
4)在发病4.5小时内由卒中团队启动治疗
5)无临床或实验室证据提示巨细胞动脉炎
6)过去3个月内无卒中，除无症状的DWI阳性点状或小病灶外
7)书面知情同意
8)无静脉注射t-PA或阿司匹林的禁忌证
2)发病时间> 4.5小时（时间精确到±15分钟）
3)症状发作时间不确定
4)视力缺损轻微或视力在治疗开始前迅速改善
5)无黄斑缺血的CRAO
6)中央视网膜动脉分支阻塞且无明显视力丧失
7)既往眼科病史中最佳矫正视力低于视力表范围
8)增殖性视网膜疾病，任何其他严重视网膜病变，3个月内接受过激光治疗，未控制的高眼压
1个月内最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity, BCVA）至少提高0.3 log-MAR，即在ETDRS视力表上提高3行标准行。对于视力为指数计数（Counting finger, CF）、手动（Hand motion, HM）、光感（Light perception, LP）或无光感（No light perception, NLP）的患者，从一个类别转换到另一个类别相当于至少提高0.3 Log-MAR。研究团队预期阿替普酶组和阿司匹林组达到主要终点的概率分别为40%和10%。
1)安全性（颅内或颅外出血）
2)ΔVA（视力差异）:视力从基线到一个月的改善
3)1个月时的非盲率（BCVA<1.3 logMAR，相当于20/400以上的患者比例）
4)1个月时的视功能恢复率（BCVA≤ 0.5 LogMAR，相当于20/63以上的患者比例）
5)3个月时的视野影响
6)治疗对整体残疾的影响（mRS）
7)治疗对与视力相关的生活质量的影响（NEI-VFQ-25）
两组各有35例患者纳入ITT分析。年龄中位数为70岁，36%患者为女性。血管危险因素很常见，73%患者有高血压，46%有血脂异常。TOAST分型中大动脉粥样硬化（LAA）多于心源性栓塞（CE）（33% vs.17%），49%为不明原因型。1例巨细胞动脉炎已从FAS分析中排除。阿替普酶组与阿司匹林组的基线平均VA无统计学差异（2.42±0.29 vs. 2.36±0.32, p=0.232），该数值相当于手动（HM）视力。91%的患者视力测试结果低于测量表范围。平均DNT时间为232±44分钟，78%患者在3小时后接受了治疗。16%的患者有可见的视网膜中央动脉栓塞。
在主要终点方面，阿替普酶组与阿司匹林组达到1个月 BCVA至少提高0.3 log-MAR的患者比例无统计学差异（48.15% vs. 65.52%, OR=1.10, 95%CI 0.07-18.39, p=0.947）。相较基线，两组在1个月的VA均有一定改善，且在阿替普酶组更加显著。
在次要终点方面，两组患者中均有25%达到了VA<1.3Log.MAR（非盲）（p=0.914）。阿替普酶组达到VA≤5Log.MAR（视功能恢复）的患者比例是阿司匹林组的两倍，尽管差异不显著（14% vs. 7%，p=0.67）。在发病第0-1天及第7-30天可见较为明显的视力恢复趋势。治疗时间延迟对基线到1个月视力变化（ΔVA）的影响在阿司匹林组显著。
两组均未发生与药物相关的症状性颅内、外出血或死亡，阿替普酶组有1例无症状性颅内出血。
研究未能证实对于4.5h内突发naCRAO的患者，静脉给予阿替普酶与口服阿司匹林治疗在最终视力方面存在显著差异。但是仍可看到阿替普酶组在1个月后视力改善及恢复至功能视力的患者比例更高，可能是由于统计功效不足导致主要终点未达到统计学差异。同时，使用阿司匹林口服治疗似乎是一种可行的临床选择，其对于视力改善率高于预期。两项正在进行的随机对照试验，Ten-CRAOS和REVISION可能为静脉溶栓治疗CRAO带来新的临床证据。急性视网膜中央动脉阻塞的处理需要急诊科、卒中中心和眼科医生之间良好的分工协调，以期改善患者预后。
[1] Mac Grory B, Schrag M, Biousse V, et al. Management of Central Retinal Artery Occlusion: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke. 2021;52(6):e282-e294.
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