原发性肝癌是发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占比75%~85% ^[1]，因此后面所讲的肝癌主要指肝细胞癌。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症数据显示，我国肝癌的发病和死亡人数分别为41.0万和39.1万，占到全球的45.3%和47.1% ^[2]，严重威胁人民健康和生命，社会和经济负担非常沉重。由于存在着基础肝病，肝癌起病隐匿，早期表现不典型，且进展较快，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已经处于中晚期^[1]，仅约15%~20%的患者可以接受手术治疗^[3]。然而，肝癌术后5年复发率高达40%～70%^[4]，特别是高危人群的复发率更高。根据术后复发时间，常分为早期复发（≤2年）和晚期复发（＞2年），其中早期复发占到整体复发的60%以上，其预后更差。早期复发主要是由原发(切除)肿瘤的侵袭性特征驱动的，如肿瘤大小、肿瘤多样性、血管浸润及血清AFP水平较高；晚期复发主要是由于疾病的病因和肝硬化背景(由潜在的肝脏疾病引起的肝脏肿瘤)。已知肝癌根治性治疗后复发是影响长期疗效的不利因素，也是导致患者病死的主要原因。再次手术的效果也欠佳，治疗方法以局部治疗和/或全身系统治疗为主。目前认为手术前、后筛选出高复发风险的患者具有重要的临床意义，因为只有选择出这些患者，在适当的时机，才有可能应用切实获益的辅助治疗方案。

近年来，含奥沙利铂的系统化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗以及免疫为主导的联合治疗等相继问世，且进步明显，已经使得晚期肝癌患者的生存时间显著提高，一线治疗的中位生存期可达20个月以上。即便如此，目前我国肝癌总的5年总生存率仅有12.1% ^[5]；其中，早期肝癌术后复发是重要的不良影响因素。迄今为止，预防肝癌复发的系统治疗方面的临床研究纷纷失败，竟然没有一项获得成功。比如，拜耳公司曾经开展一项术后应用索拉非尼辅助治疗的国际多中心大型试验（STORM研究），进行探索，耗费了巨大的人力、物力、时间和资金，可是仍然折㦸沉沙，令人遗憾^[6]。但是，肝癌领域的专家学者并未因此灰心丧气，而是总结经验教训，继续努力，屡败屡战。如今在上述晚期肝癌研究获得进展后，如何解决肝癌术后复发的困境，为患者摆脱高悬头顶的利刃，成为了全球肝癌临床研究的新热点。正所谓穷途未必末路，绝处犹可逢生。IMbrave050研究正因此应运而生。

2年前IMbrave150研究获得成功，业已证明了“T+A”疗法用于不可切除的和转移的晚期肝癌患者的有效性与安全性，已在全球范围内获得了广泛认可。IMbrave050研究则在此基础上的百尺竿头再进一步，后者专门纳入了肿瘤体积较大、多发性肿瘤、血管侵犯及分化程度较低等具有公认的高危因素的早期肝癌患者（图1），旨在严密观察和确定采用PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合大分子血管靶向药物（贝伐珠单抗），即“T+A”方案，用于肝癌高危患者术后辅助治疗的疗效及安全性（图2）^[7]。与前述IMbrave150研究开展过程极为相似，IMbrave050研究在中期分析时就达到了预设的主要终点，即无复发生存期（RFS)，提前显示了“T+A”疗法的重要临床价值。

图1. IMbrave050研究的高危标准

图2. IMbrave050研究设计

数年前，秦叔逵教授等鉴于肝癌术后辅助治疗领域存在着巨大的、未被满足的临床需求和免疫治疗晚期肝癌研究的可喜苗头，积极建议开展IMbrave050 研究，希望据此前瞻性探索并且获得能够解决术后复发难题的可行方案。

众所周知，肝脏是“免疫特惠器官”，存在免疫耐受，具有一定生理保护功能，但是在肝癌的发生、发展过程中，免疫功能失调发挥了至关重要的不利作用；同时，肝脏的血供特别丰富，需要和适合采用抗血管生成靶向治疗，而临床常用的肝动脉介入栓塞治疗也是选择性阻断肝肿瘤的血供。在IMbrave050研究中，采取阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗正是“对症下药”。在分子机制方面，细胞毒性 T 细胞浸润减少、免疫检查点失调以及免疫抑制细胞增加等免疫异常，共同筑建了免疫抑制微环境，既利于肝癌的进展和转移，也严重地影响到患者的治疗和预后^[8]。阿替利珠单抗作为PD-L1抑制剂，能够改变免疫失调状态，激活或恢复机体的抗肿瘤免疫作用^[9]。而贝伐珠单抗除了抗肿瘤血管生成之外，可以调节局部免疫微环境的抑制状态，特别是对髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞都具有一定的抑制作用^[8]。由此，两种药物相辅相成、协同增效，这也是“ T+A”方案能够取得不俗疗效的重要原因^[10]。

除了巧妙地设计了上述的靶免联合方案，IMbrave050 研究设计上还具有多个亮点：第一，采用公认的研究设计原则。鉴于此前全球没有规范的术后辅助性系统治疗，IMbrave050 研究延用了业界可接受的研究设计，即将“T+A”疗法与主动监测进行头对头的比较，切实证明可能的优效。第二，患者的利益高于一切，注意兼顾科学性与医学伦理学。对于术后复发风险高的早期患者而言，虽然尚未标准的治疗药物和方案，但是根据我国的临床实践经验和多项小样本的研究者发起的研究（IIT）：术后给予患者一次经动脉化疗栓塞（TACE）治疗可能有助于降低复发率。故该研究的入组时，患者和研究者可以自行选择采用一次辅助性TACE，并且列入分层分析，以避免介入治疗等因素的影响，更科学。同时，如果主动监测组的受试者出现复发后，可以交叉到“T+A”治疗组。这些既考虑到试验的科学性，也符合临床的实际需求。第三，关注患者生活质量等问题。在IMbrave050 研究中，主要终点为经独立审查委员会（IRF）RFS，而次要终点包括总生存（OS）和安全性等^[7]。同时，还积极进行探索性研究，了解生物标志物与治疗的有效性、安全性之间的关系，以期能预筛可能获益的人群，为未来开展精确化、个体化的治疗提供基础。综上所述，IMbrave 050 研究全面考量了科学性、创新性、医学伦理学和患者的利益，完全符合国家药监局倡导的“以患者为中心、以临床价值为导向”的根本主旨和基本原则的要求，充分体现了申办方和研究者的责任和使命感。

本次报IMbrave050 研究的中期分析截止时间为2022年10月21日，中位随访时间为17.4个月。研究达到了预设的主要终点：在术后高复发风险肝癌患者中，与主动监测组相比，“T+A”治疗组经独立审查委员会（IRF）评估的RFS显示出统计的显著差异并且具有临床意义的改善(HR, 0.72 [95% CI: 0.56, 0.93]; P=0.012)（图3）。换而言之，采用“T+A”疗法辅助治疗使患者的疾病复发风险显著下降了28%；而研究者（INV）评估的RFS与IRF评估的RFS也完全一致（HR，0.70 [95% CI: 0.54，0.91]；P=0.007）（图4）。经IRF评估，“T+A”治疗组与主动监测组的12个月RFS率，分别为78%和65%，两组的12个月疾病复发率分别为20%和34%（图5）。

图3. IMbrave050研究中IRF评估的RFS

图4. IMbrave050研究中INV评估的RFS

图5. IMbrave050研究中IRF评估的疾病复发率

另一方面，“T+A”疗法的 RFS 获益在各关键临床亚组中总体上基本一致（图6），显示出“T+A ”疗法适用于广泛的患者人群。由于OS事件的发生率仅为7%，数据还不成熟，需要进一步随访观察（图7）。

图6. IMbrave050研究中RFS亚组分析

图7. IMbrave050研究中期分析时OS结果

在安全性方面，“T+A”疗法的安全性特征与该组合两种治疗药物各自的已知安全性特征（图8），没有新的安全信号。常见的不良事件主要为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等，在临床上均可管、可控、可逆。

图8.IMbrave050研究中安全性统计

提升肝癌治疗效果是铢积寸累的系统工程，庆幸的是，近年多项肝癌研究的陆续成功都在为肝癌的规范化治疗添砖加瓦。IMbrave050 研究在HCC辅助治疗的田野上扬起了希望的旗帜，为HCC高复发风险患者驱散了横亘已久的乌云。

IMbrave050 研究的成功为我们带来了重要启示：首先，靶免联合治疗的获益，提示联合治疗是攻克肝癌临床难题的“硬拳头”，联合治疗在提高疗效、分散毒性和克服耐药等方面具有重要的价值；其次，IMbrave050 研究对于患者利益的高度重视，符合医学伦理学原则，为今后的其他临床研究树立了很好的榜样。无论是允许患者应用一次TACE，还是允许主动监测组复发后交叉到“T+A”疗法组，都是以患者利益为先的充分体现。再者，从晚期HCC一线治疗的成功到如今早期肝癌高危人群术后辅助治疗的曙光初现，“T+A”疗法能使患者在不同的阶段均获益，极大地助力了肝癌全程管理的落地，为延长患者的生存添砖加瓦。最重要的是，作为HCC辅助性系统治疗研究在全球范围内首次成功，得益于在国家药监局药审中心的领导和支持，是我国临床医务工作者发挥重要作用，与全球其他国家地区研究者精诚合作、共同努力的智慧结晶和重大成果。IMbrave050 研究的学术影响深远而广大，为其他临床研究提供了非常珍贵的经验，更是光辉的范例，必将鼓舞更多的专家和学者开展肝癌研究。

虽然IMbrave050 研究目前仅有中期分析的结果，但是现有证据已经表明，“T+A”疗法的确能够降低高复发风险的肝癌患者的术后复发率，相信随着IMbrave050研究的随访时间不断延长和数据更新，有更多的好消息和更全面的分析，最终结果也会阳性，可以进一步揭示“T+A”疗法用于肝癌治疗的科学意义和实用价值。让我们再接再厉，满心期待最终数据的获取和公布，也希望未来“T+A”疗法能够在肝癌的术前新辅助治疗以及联合其他治疗等方面开展积极探索，惠及更多的患者。