伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎（Proliferative Glomerulonephritis With Monoclonal Immunoglobulin Deposits，PGNMID）是一类单克隆免疫球蛋白在肾小球沉积的疾病，通常表现为肾病综合征，可伴肾功能不全和镜下血尿，部分合并高血压和低补体血症，少数可有肉眼血尿。2004年PGNMID首次被NASR等描述，病理特征是单克隆免疫球蛋白G（单一的IgG亚类）和一个单轻链亚型在肾小球沉积，约50%的患者为单克隆IgG3-k沉积，病理可表现为毛细血管内增生或膜性病变。PGNMID目前尚无标准化的治疗方法，主要是根据病因和病情进行经验性治疗，故需要更多的临床实践和研究证据来填补治疗的未知。我们报道一例多种免疫抑制剂及硼替佐米治疗均无反应的PGNMID，经达雷妥尤单抗治疗后获得了完全缓解，旨在探索难治性PGNMID的治疗方案。

患者，男，57岁，因“浮肿2年，发现蛋白尿1年余”入院。2019年底患者无明显诱因出现双下肢对称性浮肿，晨轻暮重，无少尿，无腰痛，无肉眼血尿，未在意。2020年10月就诊于苏州大学第一附属医院，查尿蛋白3+，血白蛋白24.1g/L，肾功能正常，血脂高，血压高180/100mmHg，10月28日肾活检病理：1.增生性肾小球肾炎伴IgG3-κ沉积 2.光镜下可见肾小球内大量泡沫细胞形成，予甲泼尼龙 8mg/d、他克莫司 3mg/d、替米沙坦治疗，蛋白尿无缓解。2021年2月24日查尿蛋白3+，血白蛋白23.2g/L，肌酐不高，免疫固定电泳阴性，骨髓流式示正常多克隆浆细胞，3月24日开始BCD方案化疗，具体为硼替佐米 1.3mg/m² d1、4、8、11，环磷酰胺 50mg d1-21，地塞米松 20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12。4月19日开始第2疗程BCD方案化疗，用法同前，第2疗程后出现四肢末梢麻木，考虑为硼替佐米神经毒性。5月17日开始第3疗程BCD方案化疗，硼替佐米减量至1mg/m²，余用药同前，复查尿检无缓解，血肌酐缓慢升高。11月10日复查尿蛋白3+，尿隐血2+，血白蛋白21.2g/L，肌酐131 umol/L，血红蛋白 98 g/L。为进一步诊治，门诊拟“伴IgG3-κ沉积的增生性肾小球肾炎”收住我科。患者起病以来精神、食欲、睡眠尚可，大便正常，小便如上所述，体重无明显变化，体力下降。既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查：体温 36.8℃，脉搏77次/分，呼吸19次/分，血压187/106mmHg，身高160cm，体重64.4kg，BMI 25.16kg/m²。全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体无明显异常，脊柱四肢活动自如，无关节畸形，无叩击痛。双下肢对称性中度浮肿。

实验室检查：

尿液  24小时尿蛋白定量16.93g/24h，24小时尿量 1200 mL。尿常规+尿沉渣：尿蛋白2+，尿红细胞计数 78.7/ul，尿C3 29.3 mg/L，尿a2-m 20.1mg/L。尿游离轻链：κ/λ 2.87，κ FLC 96 mg/L，λ FLC 33.5 mg/L。

血常规  白细胞计数 7.22×10⁹/L，血红蛋白 83g/L，血小板218×10⁹/L。

血生化  白蛋白21.3g/L，肌酐 1.42 mg/dl，eGFR(CKD-EPI) 54ml/min/1.73m²，球蛋白 18.2g/L，钙 1.94 mmol/L，总二氧化碳 30.0 mmol/L，尿酸 471 umol/L，尿素氮17.62  mg/dl，钾 3.64 mmol/L，钠 144.1 mmol/L，总胆固醇 4.8 umol/L，甘油三酯 3.19 mmol/L，乳酸脱氢酶 210U/L，脑利钠肽前体 120.9 pmol/L，肌钙蛋白T 0.004 ng/ml。

免疫学检查  免疫固定电泳图谱未见明显异常单克隆免疫球蛋白条带。血游离轻链：κ/λ 1.18，κ FLC 25.9mg/L，λ FLC 22.0 mg/L。

其他  基因检测未检出与疾病表型相关的明确致病性变异。

辅助检查：

骨髓  骨髓细胞学：大致正常骨髓象。骨髓浆细胞流式未见异常。骨髓荧光原位杂交检测未见异常。

皮肤  皮肤和脂肪组织刚果红染色未见阳性，免疫荧光染色κ轻链、λ轻链未见阳性。

CT  胸部：两肺散在炎症，并多发小结节，建议随访；左肺上叶肺大疱，主动脉及冠状动脉粥样硬化，主动脉及二尖瓣钙化，心包积液；双侧胸腔少量积液。

B超  肝胆胰脾：肝内结节，胆胰脾声像图未见占位。

肾活检病理：

光镜  皮质肾组织1条，28个肾小球中6个球性废弃，2个节段硬化。余正切肾小球体积增大，系膜区重度增宽，系膜基质及系膜细胞增生，袢腔内较多泡沫细胞，可见单个核细胞浸润，致节段毛细血管袢扩张及堵塞，节段外周袢与囊壁粘连，囊壁节段增厚分层(图1A)。PASM-Masson：肾小球系膜区、内皮下少量嗜复红物沉积，较多基底膜分层(图1B)。肾小管间质轻度慢性病变，灶性肾小管萎缩、基底膜增厚，亦见中度急性病变，灶性小管上皮细胞刷状缘脱落，小管基底膜亦增厚，少数肾小管上皮细胞小空泡变性，间质散在单个核细胞及浆细胞，少量中性粒细胞浸润，散在泡沫细胞。小动脉透明变性，小叶间动脉内膜增厚。肾组织刚果红染色未见阳性。

免疫荧光  冰冻切片荧光染色示2个肾小球，IgG+、C3++、C1q trace，弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区及血管袢。IgA、IgM、Fibrin阴性。κ轻链+，弥漫分布（图1C），λ轻链trace，节段分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区及血管袢(图1D)。IgG亚型染色示IgG3++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区及血管袢(图1E)。IgG1、IgG2、IgG4阴性。肾小管及血管壁未见免疫球蛋白、补体沉积。

电镜  电镜下观察1个肾小球，肾小球系膜区增宽，系膜细胞增殖伴基质增多，系膜区可见中-高密度电子致密物沉积。肾小球节段袢内见泡沫细胞堵塞袢腔，胞浆内见脂性空泡及嗜锇性小体；节段袢细胞成分插入至内皮下、新的基膜形成，基膜内皮下节段电子致密物沉积，上皮侧少量电子致密物沉积。肾小球足细胞足突融合约60%-70%(图1F)。

图1 肾组织病理检查结果 A：肾小球系膜区重度增宽，系膜细胞增生，系膜基质增多，袢腔内细胞增多伴单个核细胞浸润，袢腔内亦见较多泡沫细胞（PAS，×400）；B：肾小球增生呈分叶状，系膜区重度增宽，系膜及袢腔内细胞明显增多，系膜区、内皮下见嗜复合物沉积（PASM-Masson，×400）；C：κ轻链+，弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区及血管袢（IF，×400）；D：λ轻链trace，颗粒状沉积于系膜区及血管袢（IF，×400）；E：IgG3++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区及血管袢（IF，×400）；F：肾小球内皮下疏松，见细胞成分插入至内皮下区域，见高密度的电子致密物沉积（ＥＭ）

诊断：伴IgG3-κ沉积的增生性肾小球肾炎

诊断依据：

1.中年男性，慢性病程；

2.临床表现为肾病综合征，伴血压升高，肌酐临界；

3.肾活检病理：增生性肾小球肾炎伴IgG3-κ沉积；

4.骨髓穿刺大致正常骨髓象，骨髓浆细胞流式未见异常，骨髓荧光原位杂交检测未见异常；

5.免疫固定电泳阴性，外周血游离轻链比值正常；

6.皮肤和脂肪组织刚果红染色未见阳性，免疫荧光染色κ轻链、λ轻链未见阳性。

患者于2021年12月18日开始达雷妥尤单抗16 mg/kg+地塞米松方案治疗，首次用药达雷妥尤单抗分2天使用（500mg d1、400mg d2），达雷妥尤单抗用药前予对乙酰氨基酚缓释片、氯雷他定胶囊、异丙嗪注射剂、甲泼尼龙注射剂，用药期间予地塞米松20mg维持静脉滴注预防过敏反应，第一次用药期间出现一过性咽喉不适，减缓滴速后症状缓解，后未再出现不适症状。2021年12月25日、2022年1月14日、2022年1月21日分别行第2-4针达雷妥尤单抗900mg治疗，其余用药方法同第1针，用药期间未出现不良反应。

患者经4针达雷妥尤单抗治疗后复查血肌酐1.35mg/dl，蛋白尿显著下降至1.33g/24h，白蛋白升高至32.4g/L，肾脏获得部分缓解。2022年2月19日复查血肌酐1.26mg/dl，白蛋白升高至40g/L，肾脏获得完全缓解。2022年5月16日复查24小时尿蛋白定量0.24g/24h，白蛋白40.4g/L。2022年8月12日复查肾脏持续完全缓解。

单克隆免疫球蛋白病描述了一类由浆细胞或B细胞分泌的单克隆免疫球蛋白致病的系统性疾病，可累及肾脏、皮肤、心脏、肝脏、骨髓等，当单克隆免疫球蛋白通过沉积于肾脏和免疫调节引起肾脏损伤，且排除多发性骨髓瘤或其他血液系统恶性肿瘤的情况下，这一类疾病被称为MGRS（Monoclonal Gammopathy of Renal Significance，具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病）。PGNMID是MGRS的一种形式，其肾损伤是单克隆免疫球蛋白在肾小球中沉积的结果，除了MGRS继发，感染、非血液系统肿瘤等因素也可能是导致PGNMID的原因。

PGNMID通常表现为肾病综合征，常常伴有进行性肾功能不全，可进展至终末期肾病，且在肾移植后易复发，预后较差。目前对于PGNMID还没有标准化的治疗方法，主要是根据病因和病情经验性地选择治疗方案。对于临床实践中少见的感染引起的PGNMID，有文献报道在去除感染因素后患者可自行缓解，不需要特殊治疗。对于MGRS继发的PGNMID，是否必要克隆导向治疗仍有争议。目前普遍认为，当检测到单克隆时，应采用克隆导向治疗，但大多数PGNMID患者没有可识别的单克隆，与其他的MGRS相比，PGNMID单克隆的检出率低，仅有32%的患者可在血液或尿液中可检出单克隆免疫球蛋白，这对没有可识别的单克隆的PGNMID患者的治疗提出了挑战。2018年Gumber等对19例PGNMID患者的治疗回顾分析发现，接受克隆导向治疗的16例患者中，肾脏总体缓解率达88%，38%的患者在初始治疗后肾脏即获得完全缓解，所有患者在最后一次随访中均未发生终末期肾病，治疗耐受性良好。基于这项回顾性病例系列研究，Gumber等提出MGRS相关PGNMID的治疗原则是针对潜在的单克隆细胞进行克隆导向治疗。

PGNMID的克隆导向治疗策略，主要包括靶向浆细胞的硼替佐米或靶向B细胞的利妥昔单抗，但疗效尚不明确且可能出现显著的副作用，故PGNMID的克隆导向治疗策略需要更多的临床探索和实践。

达雷妥尤单抗是一种人源化抗CD38 IgG1-κ型单克隆抗体，通过直接作用、Fc依赖、和免疫调节机制耗竭浆细胞，发挥靶向浆细胞治疗的作用，临床上已广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗，其疗效、安全性和耐受性在临床实践中得到了很好的验证，也是PGNMID患者潜在的治疗选择。Zand等报道了一项达雷妥尤单抗治疗PGNMID的临床试验，共纳入10例患者，其中7例在达雷妥尤单抗治疗前未接受任何免疫抑制治疗，2例曾接受利妥昔单抗治疗但肾脏无缓解且入组前CD19已重建，1例曾接受吗替麦考酚酯和泼尼松治疗但肾脏无缓解。在使用至少一次达雷妥尤单抗治疗后的12个月观察期内，6例患者获得了部分缓解，4例获得了完全缓解，总缓解率为100%。另3例患者在观察期内蛋白尿复发，其中2例再次使用达雷妥尤单抗治疗后重新获得部分缓解。此外共发生了5次严重不良事件，其中2次与感染相关，在同一个病人身上发生。达雷妥尤单抗治疗PGNMID的安全性和有效性在这项临床试验中均得到了验证。Almaani等在另一项临床试验中使用达雷妥尤单抗治疗硼替佐米治疗无效的PGNMID患者，共纳入5例硼替佐米治疗效果差的PGNMID患者，其中唯一一例可检测到单克隆的患者同时获得了肾脏完全缓解和血液学完全缓解，3例患者在治疗期间曾获得肾脏反应，观察期内没有一例患者因PGNMID而进展为终末期肾病，只有一例出现严重的脓毒症不良反应。这一项研究首次总结提出达雷妥尤单抗可用于治疗传统浆细胞靶向治疗无效的患者，也同样支持了达雷妥尤单抗在PGNMID治疗中的安全性和有效性。

本例患者肾活检病理证实为伴单克隆免疫球蛋白IgG3-κ沉积的增生性肾小球肾炎，骨髓、循环和尿液中均未找到单克隆证据。既往曾以血管紧张素受体拮抗剂、钙调磷酸酶抑制剂、硼替佐米联合地塞米松治疗均无反应，持续肾病综合征状态，蛋白尿无缓解。在使用达雷妥尤单抗治疗后快速获得肾脏反应，1个月即获得肾脏完全缓解，截至目前已持续完全缓解半年，获得了非常好的治疗效果，治疗过程中仅出现一次输液相关咽喉不适，且迅速恢复，无其他不良反应，安全性得到验证，远期预后需要进一步随访观察。

本例患者的临床实践支持并扩展了Zand和Almaani等关于达雷妥尤单抗治疗PGMID的临床试验，进一步证明了达雷妥尤单抗可以作为其他方式治疗效果差的PGNMID患者的可行选择。目前达雷妥尤单抗治疗PGNMID的国内外报道很少，临床经验有限，有必要通过更多的临床实践探索达雷妥尤单抗治疗PGNMID兼顾疗效和经济的最佳用药模式。