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作者：首都医科大学宣武医院 宋海庆

Ziyad等人纳入了2020年3月1日至2021年1月15日共15.4万（154068人）确诊阳性的美国退伍军人，研究新冠感染1年后的神经系统疾病风险（HR）和负担，研究结果显示，与从未感染过新冠的人相比，在12个月时，格林-巴利综合征HR为2.16（95%CI 1.40~3.35）；负担为0.11（95%CI 0.04~0.22）；脑炎或脑病HR为1.82（95%CI 1.16~2.84）；负担为0.07（95%CI 0.01~0.16）；横贯性脊髓炎HR为1.49（95%CI 1.11~2.00）；负担为0.03（95%CI 0.00~0.11）^[19]。

冠状病毒包含四种结构蛋白，包括刺突蛋白（S），包膜蛋白（E），膜蛋白（M）和核衣壳蛋白（N）。其中，S蛋白在病毒的附着，融合和进入中起着最重要的作用。新型冠状病毒通过病毒S蛋白附着在呼吸细胞上，该蛋白与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，而ACE2受体存在于口腔和鼻黏膜、肺、心脏、胃肠道、肝脏、肾脏、脾脏、大脑以及动脉和静脉内皮细胞等多种细胞类型中，因此新冠病毒可通过ACE2受体对多个器官造成损害^[20]。该蛋白还使细胞表面含唾液酸的糖蛋白和神经节苷脂结合，这一机制表明SARS-CoV-2糖峰值中的表位可能与末梢神经系统中的神经节苷脂交叉反应有关^[21]。

新型冠状病毒还会引起全身炎症反应，促炎细胞因子释放及巨噬细胞激活，导致细胞因子风暴的产生，从而增强自身免疫应答，使免疫系统攻击自身中枢及周围神经系统^[20-22]。研究发现，COVID-19患者表现出更高水平的炎症细胞因子，如IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α^[23]。

一项对感染SARS-CoV-2患者的尸检报告显示，患者出现神经元坏死和胶质细胞增生的现象，患者脑部与SARS-CoV-2相关的细胞因子——干扰素γ的表达升高，同时出现单核细胞，巨噬细胞浸润现象^[24]。这些现象都可能是病毒进入中枢神经系统后，刺激免疫细胞浸润和细胞因子释放的结果。

新型冠状病毒具有嗜神经的特性，可沿着嗅神经和嗅球逆行传播，这在鼻上皮和中枢神经系统之间提供了一条通道，这可能解释了许多感染新型冠状病毒的患者出现嗅觉障碍，推测新型冠状病毒也可能直接感染和损害运动神经元和周围神经^[25]。动物试验研究结果表明，冠状病毒感染鼻细胞后, 可在7 d内通过嗅神经和嗅球到达整个大脑和脑脊液, 引起炎症和脱髓鞘反应。然而,移除小鼠的嗅球后,冠状病毒侵入中枢神经系统的能力明显减弱^[26]。上述结果表明, 冠状病毒可通过神经通路从外周侵入中枢神经系统,当然SARS-CoV-2的感染机制是否类似,还需要进一步的研究。

吉兰-巴雷综合征是一种免疫介导的疾病，主要损害脊神经和周围神经，临床表现为急性对称性肢体迟缓性瘫痪、感觉异常，可伴有脑神经麻痹、肢体疼痛和自主神经异常。目前认为吉兰－巴雷综合征主要的发病机制为病原体某些组分与周围神经某些成分的结构相同，机体免疫系统发生识别错误，自身免疫性细胞和自身抗体对正常的周围神经组分进行免疫攻击，导致周围神经脱髓鞘。

2021年德国一项前瞻性多中心研究表明，入住ICU患者中COVID相关神经功能障碍的患病率为12.7%，其中神经肌肉疾病（20.4%，80/392）^[27]。

Sriwastava等通过总结分析37项关于COVID-19相关GBS的报道，指出最常见的GBS类型为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP）（66%），急性运动和感觉轴突神经病和多发性颅神经炎均只有1例报道；上行性麻痹是首发和最常见的临床表现，其次为双侧面神经麻痹^[28]。

首例SARS-CoV-2相关性GBS患者为一名61岁武汉女性，首发症状为双下肢无力，查体发现双下肢对称性无力及反射减弱，检查发现脑脊液蛋白水平升高，电生理提示运动神经和感觉神经脱髓鞘^[29]。

2020年，Toscano报告了5例新冠病毒感染相关GBS患者。研究显示，COVID-19首发症状与GBS首发症状时间间隔5~10天，4例患者以四肢无力和感觉异常、面肌无力为首发症状，另外1例患者首发症状为共济失调和感觉异常。这5例患者脑脊液蛋白和白细胞计数均正常，未检出抗神经节苷脂抗体，脑脊液新冠病毒PCR检查核酸均为阴性。电生理检查提示3例患者出现轴索病变，2例患者出现脱髓鞘改变。磁共振成像检查显示2例患者的尾神经根增强，1例患者的面神经增强。其他2位患者的神经MRI检查无异常^[30]。

目前越来越多SARS-CoV-2相关性GBS报道，在新冠感染的吉兰-巴雷综合征患者中，已经报道了这些神经节苷脂抗体的表达（GD1a、GD1b、GQ1b、GT1b、GM1和GM2）^[31]。Consuelo 2020年报道一例血清GD1b-IgG抗体阳性的患者，神经系统查体显示右侧核间性眼球麻痹、右侧束性动眼神经麻痹、共济失调、四肢反射消失，脑脊液蛋白细胞分离（蛋白80 mg/dl，白细胞0/ul），考虑诊断为Miller-Fisher综合征^[32]。

一般来说，SARS-COV-2感染后GBS对静脉注射免疫球蛋白治疗显示出较好的治疗反应，但仍有部分患者出现呼吸衰竭，这可能是GBS和COVID-19的重合症状，也可能是COVID-19相关GBS预后不良的预测指标，大约30%继发呼吸功能不全的GBS患者预后较差^[28]。

关于COVID-19并发GBS的病例报道较少，目前仍需要进一步研究来证明COVID-19和GBS之间的因果关系。

关于COVID‐19相关的脑炎的发病率及典型特点仍未可知，且不同报道之间差异较大。2021年Siow等将23项研究纳入荟萃分析，最终计算得出脑炎作为COVID-19并发症的发病率为0.215%；COVID-19重症患者中发病率为6.7%^[15]。

Koupaei总结了18个国家的45项关于COVID-19相关脑炎的研究表明不同年龄阶段患者 COVID-19 相关脑炎的发病率不同，最低为小于30岁的患者（11.32%），最高可至54.72%，为51岁以上的患者；且男性患者的人数多于女性（32对21）^[33]。一项系统性综述回顾了18篇与COVID-19相关自身免疫性脑炎的文献，在这些研究中，报告了19例自身免疫性脑炎患者，其中边缘脑炎7例（37%），抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎5例（26%），表现为新发的难治性癫痫持续状态（Norse）的2例（11%），激素敏感型脑炎1例（5%），以及类型不明的4例（21%）^[34]。

日本学者报道报道了第1例与SARS-CoV-2相关的脑炎病例, 该患者表现为发热、惊厥及意识障碍，其间甚至多次癫痫发作；相应的影像学检测结果显示,在患者右侧颞中叶、海马及侧脑室旁有高信号改变；脑脊液检测提示SARS-CoV-2阳性,明确了SARS-CoV-2感染后脑膜炎的可能性^[35]。

Dono等人报道一例以Norse为主要表现的自身免疫性脑炎患者，患者脑电图提示左侧额颞区异常信号，核磁双侧顶叶、左侧颞叶、右侧扣带回异常信号^[36]。最近, Domingues等通过基因组测序确认新冠感染患者的脑脊液中存在SARS-CoV-2, 在临床上证实了病毒性脑炎存在的可能性^[37]。

以上研究的报道为冠状病毒引起脑炎提供了一定的理论基础。针对COVID-19相关脑炎最常采用的治疗方案包括激素治疗，其次是静脉注射免疫球蛋白、血浆置换，以及抗病毒治疗。大多数患者治疗后情况良好。

有研究表明，在所有COVID-19病例中，脊髓炎的发病率约为0.5/1000000人，占全部COVID-19相关性脑炎的16.7%（5/30），主要包括急性横断性脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎（ADEM）^[38]。

Román等收集了40例COVID-19相关的脊髓炎的病例报道，其中8例为ADEM^[39]。Novi报道了一例急性播散性脑脊髓膜炎于首发症状25天后出现双眼视力障碍伴右下肢感觉障碍，脑脊液SARS-CoV-2阳性，结合脑、脊髓核磁检查，怀疑急性播散性脑脊髓膜炎，予以激素和免疫球蛋白治疗后，患者视觉症状好转，复查头颅MRI病灶数量相对减少^[40]。

Zhou等人报道了一例COVID-19相关的视神经脊髓炎，患者为26岁的男性，进行性加重的干咳后出现双眼视力下降。眼底检查显示双眼视盘水肿和静脉充血，右眼视网膜静脉周围出血。鼻咽拭子核酸检测证实为COVID-19。眼眶核磁显示双侧视神经从球后至颅内视交叉前长段的均匀增粗和强化。脊髓增强核磁显示下颈段和上胸段脊髓呈片状T2高信号，伴有轻度病灶中心强化。脑脊液MOG-IgG效价为1∶1000，考虑诊断为MOG抗体相关视神经脊髓炎，予以激素治疗后双眼视力提升到20/30，视盘水肿和视网膜病变完全消失^[41]。

Chow等人还报道一例急性脊髓炎于首发症状16天后逐渐出现双下肢弛缓性瘫痪伴尿潴留，鼻咽拭子核酸检测证实为COVID-19，并通过胸椎核磁诊断为急性脊髓炎，予以激素治疗后10天复查核磁病灶几乎完全消失。然而，脊髓炎是直接由病毒感染引起还是作为自身免疫性后遗症仍存在争议^[42]。

中枢神经系统血管炎是一种罕见的疾病，累及大脑或脊髓的小动脉和静脉。这种疾病是由过度活跃的免疫系统引起的，免疫系统攻击中枢神经系统中的血管，可以由病毒感染引发。中枢神经系统血管炎的发病机制仍然未知。它可能是由神经元和脑内皮细胞中表达的ACE-2受体引起的机制。

Gracia-Ramos纳入46例符合免疫介导性血管炎的标准/命名的患者[19例来自欧洲，17例来自北美，10例来自亚洲；平均年龄46.9±17.6岁，其中28例（60.8%）为男性]。血管炎可以涉及全身各个器官组织，其中脑血管占2例（4.3%）^[43]。Oliveira报道一例69岁男性，首发症状后11天出现双侧滑车神经麻痹伴枕部刺痛，头颅核磁提示椎基底动脉系统的血管炎征象，沿滑车神经的导水管周围区域的炎性征象，考虑诊断为血管炎，予以甲泼尼龙治疗5天后，复视和疼痛完全改善^[44]。

参考文献：