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基本情况
患者男性，63岁。ECOG 0分。腹痛伴肛门停止排气排便3天就诊。
病史情况
现病史：患者于2018-10-18出现腹痛，右下腹部为主，同时伴腹胀，肛门停止排气，排便，无恶心，呕吐，就诊我院急诊，立位腹部平片提示气液平，腹部CT提示结肠近肝曲异常改变，结肠肿物合并肠套叠，肝脏多发低密度灶，考虑肝转移瘤。2018-10-24-在全麻下行“腹腔镜探查术+结肠肿物姑息切除术。
既往史：健康。
个人史及过敏史：无特殊。
家族史：其母患有乙肝，父死于胃癌，兄妹三人，其弟患乙肝10年，淋巴瘤治愈6年。
辅助检查
2018-10-24术后病理提示升结肠隆起型黏液腺癌，肿瘤大小为4.5 cm×3.5 cm×1.5 cm，癌组织侵及浆膜，未侵及回盲瓣，可见脉管内癌栓，未见明确神经侵犯。回肠切缘、结肠切缘及环周切缘均未见癌。阑尾未见癌，呈慢性炎改变，肠周淋巴结可见转移性癌（5/14），另见癌结节2枚。
免疫组化：TS（++），Topo IIa（+约40%～50%），GST-π（局灶弱+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），nm23（+++），ERCC-1（弱+），Tubulin-β（++），Ki67（+>90%），P53（++），CerbB-2（++）、FISH未见扩增。
分子病理：BRAF-V600E突变；K-ras、N-ras、PIK3CA未见突变。
影像学检查：
图 2018-10-18腹部CT示，结肠近肝曲肠壁环形增厚，肠腔狭窄，浆膜面毛糙，增强扫描可见明显强化，周围脂肪间隙模糊，病变近端肠管及部分系膜血管进入远端肠腔内，病变周围可见淋巴结影，最大短径7.9 mm，肝内散在多发大小不等类圆形低密度影，最大直径1.1 cm，增强扫描病变呈边缘晕状强化，肝门区可见多发肿大淋巴结影，最大短径1.4 cm，增强后不均匀强化。
诊断
1.升结肠癌发生肠套叠，原发灶切除术后 评估为pT3N2aM1 IV期
2.肝多发转移
治疗经过
患者一线行贝伐珠单抗+FOLFOXIRI×4周期，评效SD。随后TACE +贝伐珠单抗+FOLFOXIRI方案，评效PD。不良反应情况如下表。
应用瑞戈非尼 120 mg/d，1周期后因不良反应调整为80 mg/d。2、4、6、9、10周期治疗后评效为SD。
影像检查可见，肝门区淋巴结较前增大部分融合：大小约4.3 cm×3.4 cm，增强后可见低强化，包绕部分门静脉主干及肝总动脉，左肾上腺新见一软组织密度结节，大小2.9 cm×2.4 cm，CT值31HU，增强后不均匀强化。如下图示。
该患者为BRAF突变右半肠癌，已发生肝转移，并发肠梗阻。予原发灶切除后，行三药化疗联合贝伐珠单抗治疗获得4.5个月PFS；疾病进展后，应用瑞戈非尼获得13个月PFS。目前，患者仍存在肝门区淋巴结转移，左肾上腺转移。
通过此患者诊治经过，引发我们思考，在结肠癌患者常规三药+靶向治疗进展后，治疗方案应如何选择？小分子TKI在晚期结直肠癌的治疗中前移，可为患者带来哪些获益？
专家点评：
晚期结肠癌一线三药治疗方案在晚期结肠癌显示了更高的有效率（Tribes trial，Triber 2 trial），无论是PFS，还是总的生存均优于两药化疗，因此对于一般状况好，年龄小于60岁的病人，且恶性程度更高右半结肠癌，有k-ras/N-ras突变和BRAF突变的结直肠癌患者是较好选择，尤其是对处于临界可切除的结直肠癌，需进行转化创造条件进行手术根治的患者。
本例患者由于存在上述部分不良预后因素，采用了更积极的贝伐珠单抗+FOLFOXIRI，但4周期化疗只取得了SD，且8周期后出现PD，疗效欠佳，PFS1仅4.5个月，因此后线治疗再选择化疗可能很难再取得好的疗效。该患者还具有k-ras/N-ras野生型和BRAF V-600E突变，依据NCCN指南，可以选择Encorafinib联合cetuximab或panitumumab，但Encorafinib价格昂贵，且目前未在中国上市，因此将多靶点小分子TKI的三线药物瑞戈非尼提前至二线使用就成为一个必然的选择，该患者选择瑞戈非尼二线治疗，尽管有效率并不高，但肝内外病灶一直处于稳定状态，PFS2达13个月，显著改善了患者生存。
因此，对于晚期结直肠癌一线治疗失败患者，将小分子TKI治疗前移是一个可以考虑的治疗方案。当然，免疫检查点抑制剂治疗是当今研究的热点，但该患者免疫组化显示为p-MMR，不是免疫检查点抑制剂治疗的适应证，然而，基于REGNIVO试验，该患者如果二线将瑞戈非尼与nivolumab联合使用是否能取得更佳的疗效也值得进一步探讨。
本文由王潍博教授审校
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