在2022年的SNO会议上，中山大学肿瘤防治中心陈忠平教授团队报道了一项有关干扰素联合替莫唑胺治疗，改善高级别胶质瘤患者生存的研究结果，引发全球学者关注。JAMA Network Open发表了该研究结果全文。作为近年来少有的胶质瘤大型Ⅲ期临床研究，其结果对于胶质瘤的治疗具有重要意义。

这项随机、多中心、Ⅲ期试验旨在比较TMZ联合IFN～α和TMZ单药治疗新诊断的HGG患者的疗效。研究纳入18~75岁新诊断的HGG患者。在手术后6周内，患者被随机分配到联合治疗组（TMZ+IFN-α）或标准治疗组（TMZ单药）。所有患者均接受同步TMZ化疗及放疗（TMZ剂量为75 mg/m²/d，持续42天，同时进行标准分割放疗，60 Gy)。

同步放化疗阶段结束4周后，联合治疗组患者接受IFN-α（第1、3、5天300万单位）联合TMZ治疗（150-200 mg/m²），每28天为一个周期，每个周期第2~6天给药，最多12个周期。标准治疗组患者接受TMZ（150-200 mg/m²，d1-5），每28天一次，最多12个周期。每2个月随访一次，即每2个化疗周期后随访。根据RANO标准评价治疗效果。研究的主要研究终点是2年OS期。使用2年PFS率和治疗耐受性作为次要研究终点。

2012年5月至2016年3月，来自全国15家研究中心的共199例患者入选本研究。患者被随机纳入TMZ+IFN组（n=100）或TMZ单药组（n=99）。TMZ+IFN组的OS与TMZ组相比显著延长。TMZ+IFN组和TMZ组的2年OS率分别为57.4%和37.3%。TMZ+IFN组和TMZ组的5年OS率分别为18.1%和9.1%。

TMZ+IFN组的PFS表现出延长趋势，但无显著差异。TMZ+IFN组和TMZ组的2年PFS率分别为27.9%和18.5%。5年PFS率分别为9.6%。然而，在3级胶质瘤中，TMZ+IFN组的中位PFS时间长于TMZ组。在4级胶质瘤中，TMZ+IFN组与TMZ组之间的PFS没有显著差异。

TMZ+IFN治疗显著改善了MGMT非甲基化患者的生存期；而在MGMT甲基化患者亚组中，两组患者OS未观察到统计学差异。两组MGMT非甲基化和甲基化患者的PFS差异无统计学意义。

HGG是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，但是其治疗现状却不甚乐观，所以一直是研究者们关心的重点话题，也做出了许多尝试。可是相关的研究却频频折戟。

这项研究突出的临床意义在于其在MGMT启动子未甲基化的患者中的亚组分析结果。这类患者被认为对TMZ治疗不敏感，预后较差。在既往有关胶质瘤的临床研究中，通常也都会将患者根据MGMT启动子甲基化的状态进行分层，而且几乎都能观察到，即使接受同样的治疗，MGMT启动子未甲基化的患者其预后更差。如何改善这类患者的生存，提高治疗效果，已经成为胶质瘤治疗领域亟待解决的突出问题。

本研究采取IFN-α联合TMZ治疗，在MGMT未甲基化患者中观察到较好的生存获益，联合治疗组患者的OS较TMZ单药治疗组有显著改善（24.67个月对17.40个月，P=0.008），这一结果值得瞩目，为解决这类患者的治疗提供了新思路。

关于这一生存获益背后的具体机制，可能与IFN-α下调患者MGMT表达，从而增加对TMZ治疗的敏感性有关。既往也有临床前研究发现IFN-α能通过NF-ΚB调节MGMT表达、从而逆转神经胶质瘤干细胞样细胞对TMZ的耐药性，增强TMZ的细胞毒作用。当然这一假说还需要在更多的试验中进行验证。

这项研究证实了IFN-α在胶质瘤治疗中的价值。IFN-α是体内最常见的IFN形式，多项临床前研究证实了其抗肿瘤的作用，如直接抑制肿瘤细胞增殖，激活抗肿瘤免疫等。对于神经系统的肿瘤来说，更为重要的是，IFN-α还可刺激BBB内皮细胞产生Ι型IFN。IFN-Ι和异源二聚体受体IFNAR联合产生细胞应答，促进异源二聚体STAT1/2核转位和IFN刺激基因（IFN-stimulated genes，ISGs）的转录激活，进而影响机体生物学功能。

基于临床前研究的发现，既往有部分临床研究尝试探索了IFN对胶质瘤的治疗价值。既往使用IFNα-2b聚乙二醇制剂和TMZ在复发性GBM患者中的研究显示，PFS-6为31%-38%，与TMZ单药治疗相比具有一定优势。来自日本的一项回顾性研究也证实，IFN-β和TMZ能够改善新诊断GBM患者的OS，特别是在MGMT启动子非甲基化患者中。然而，日本临床肿瘤研究组脑肿瘤研究组（JCOG-BTSG）的研究却表明，在新诊断的GBM患者中，与TMZ单药相比，TMZ+IFN-β组的OS和PFS并无明显获益。这些结论相悖的临床研究使得IFN在胶质瘤中的治疗价值成了有争议的话题，亟需大型、多中心的临床研究结果来明确这一问题。而来自中国研究者的这项研究结论，很大程度上填补了领域内这部分空白。研究中采用的干扰素制剂为IFN-α亚型，其与IFN-β具有不同的作用机制。另外研究采用的三剂IFN可能会增加剂量密集治疗，研究中的残留病变病例也较少，这可能暗示，完全切除有益于联合治疗。

总的来说，这一项来自中国的多中心Ⅲ期研究，采用了随机化的设计，保证了研究结果的可信性。整个研究前后历时近十年，中位随访时间长达66个月，199例的入组人数，在胶质瘤研究中也属难能可贵。研究团队长久坚持，细致认真的工作为胶质瘤治疗提供了宝贵的临床数据。在今年SNO大会上，研究结果的公布引发了全球学者的关注，文章的发表也无疑是对中国学者工作的认可。可见，只要采取科学的试验设计，加强研究管理，中国学者能够发挥中国人口基数大，病例资源丰富的优势，进行高质量的临床试验，产出高质量的临床证据。中山大学肿瘤防治中心神经肿瘤专科的创立，也为研究的顺利开展提供了诸多便利条件。

“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越”，以此次研究结果的公布为契机，我们对今后的探索工作充满信心。相信在攻克神经肿瘤的求索之路上，未来将更多看到中国专家的身影。