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褪黑素，会是新的卒中治疗靶点吗？

2022-09-24作者：论坛报沐雨观点

非原创

作者：首都医科大学附属北京天坛医院神经精神医学与临床心理科张佳丽陈楚歆张心怡
来源：张佳丽, 陈楚歆, 张心怡, 张宁, 王春雪. 褪黑素抗衰老机制及其与缺血性卒中的关系[J]. 中国卒中杂志, 2022, 17(7): 791-796.

引言

氧化应激和炎症反应在动脉粥样硬化形成、急性缺血性卒中临床事件发生以及缺血损伤后侧支循环建立的各个环节中都起到不同程度的作用。因此，抗氧化应激、抑制炎症反应成为卒中防治的重要研究方向之一。

褪黑素是一种极强的广谱抗氧化剂，具有亲水和亲脂的双重特性，存在3种膜受体，其中MT1和MT2属于G蛋白耦联受体，基于自由基清除、线粒体保护及抗炎作用，在缺血性卒中领域展示出巨大的潜力。

一、褪黑素与缺血性卒中危险因素

1、肥胖

褪黑素通过激活MT2受体，促进激素敏感脂肪酶、脂肪组织三酰甘油脂肪酶和脂滴包被蛋白1等脂肪分解相关基因的表达；经细胞外信号调节激酶1/2和蛋白激酶A信号通路，促进激素敏感脂肪酶和脂滴包被蛋白1磷酸化；增强线粒体生物发生和能量代谢，诱导产热基因解耦联蛋白-3和肉碱棕榈酰转移酶-1β的表达，褪黑素通过参与调节脂肪因子的表达和脂肪组织代谢，促进脂肪分解。

褪黑素是否参与脂肪生成调节，目前仍无定论，但褪黑素可以通过调节炎性浸润从而改善肥胖所致脂肪因子失调，如白介素-6和内脂素升高等。此外，褪黑素不仅可逆转睡眠剥夺诱导的肠道菌群失调，还可抑制食欲素神经元并促进睡眠，进而减少睡眠不足对食欲和食物摄入的负面影响。

2、高血压

内源性褪黑素参与血压调节，MT1受体激活促进血管收缩，MT2受体激活促进血管舒张，其综合效应受昼夜节律、褪黑素来源、浓度、持续时间和受体密度等因素的影响。褪黑素还可通过与钙调节蛋白复合体相互作用，降低平滑肌细胞内钙离子的水平，以非受体依赖的方式舒张血管。褪黑素的降压机制可能与抑制交感神经活性、改善肾功能损伤和小动脉扩张、抗氧化应激以及抑制炎症反应等有关。

二、褪黑素与动脉粥样硬化

动物模型显示，褪黑素可降低高脂饮食动物的三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。褪黑素对不同人群脂质水平的影响仍存在争议，可能通过抑制胆固醇经肠道吸收以及向胆汁酸转化，抑制G蛋白耦联受体介导的脂肪酸转运等，降低三酰甘油和总胆固醇水平。

动物实验表明，褪黑素以维甲酸相关孤核受体-α依赖的方式抑制动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞向促炎M1型分化，显著预防易损斑块破裂。对人单核细胞源性巨噬细胞的进一步分析证实褪黑素可显著下调M1型促炎标志物的表达。褪黑素可通过清除ROS抑制动脉粥样硬化斑块内Nod样受体蛋白3炎症小体的激活和白介素-1β的分泌。褪黑素有助于延缓动脉粥样硬化的发生与发展。

三、褪黑素与缺血再灌注损伤

急性缺血性卒中可引发强烈的炎症和氧化应激反应，破坏血脑屏障，诱发脑水肿。褪黑素可通过抑制炎症/氧化应激相关信号传导，维持线粒体稳定性，保护脑结构和功能的完整性。褪黑素水平的升高可能是机体对卒中诱导的炎症和氧化应激反应的内部保护机制。

动物实验表明，褪黑素可通过激活沉默信息调节因子上调抗凋亡因子B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）表达，减少促凋亡因子Bcl-2相关X蛋白（Bax）的表达；通过维持线粒体膜电位、线粒体复合物Ⅰ活性和线粒体细胞色素C水平而改善线粒体功能，进而改善缺血再灌注损伤，从而改善神经功能。

目前褪黑素改善脑缺血再灌注损伤的临床证据较少，但其对心脏、肾脏、肠道等靶器官的保护作用均已得到证实，未来需要进一步开展临床研究来验证褪黑素的脑保护作用。

zhan wang

展望

褪黑素在预防肥胖、高血压、高脂血症等卒中相关危险因素，延缓动脉粥样硬化进展，以及改善缺血再灌注损伤等方面的证据越来越多，但是，目前关于褪黑素对于脑缺血的研究大多来自实验室，未来仍需要开展进一步的临床研究明确褪黑素作为辅助药物治疗缺血性卒中的有效性。

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