当地时间9月27日~10月1日，2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那顺利召开。今年大会的主题为“将科学研究转化为对癌症患者更好的治疗（translating science into better cancer patient care）”，强调肿瘤领域研究的核心价值在于其转化为治疗手段的潜力。本报特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授，解读本届ESMO年会结直肠癌领域新进展。

2019年9月30日，ESMO年会进行了结直肠癌领域的第二场口头报告，一共报道了4项研究，分别如下：

口头报道专场2（Proffered Paper 2）

-  时间：2019-9-30，08:30-10:00

-  地点：Barcelona Auditorium (Hall 2)

-  内容

1)   LBA32-BEACON CRC研究-Encorafenib联合西妥昔单抗+/-Binimetnib治疗BRAF突变型mCRC：对比伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗不同选择的一项3臂随机对照III期临床研究扩展结果（Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: Expanded results from a randomized,3-arm,phase III study vs the choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC)）

2)   LBA33-IMPALA研究:Lefitolimod对比标准治疗用于一线标准治疗有应答的mCRC患者(Lefitolimod vs stand of care for patients with metastatic colorectal cancer responding to first-line standard treatment: Results from the randomized phase III IMPALA trial)

3)   524O-NGS用于mCRC:新突变基因及其对疗效的影响（来自联盟80405研究的结果）(Next-generation sequencing in metastatic colorectal cancer: Novel mutated genes and their effect on response to therapy (Alliance))

4)   LBA34-MIRACLE研究: 绿茶提取物对比安慰剂用于结直肠腺瘤性息肉预防的随机对照研究(Green tea extract versus placebo for the prevention of colorectal adenomas: A randomized, controlled trial )

下面重点来介绍本次大会最重要的口头报告BEACON研究，因为它开启了mCRC精准医学实践的新时代-BRAF时代。

研究背景及信息

MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是EGFR信号传导通路上最重要的一条通路，跨膜受体EGFR的信号传导进入细胞膜后，主要通过MAPK通路进行传导，RAS位于上游，而BRAF、MEK依次位于下游，是通路调控中的关键蛋白激酶，这些激酶均可以通过不同的分子信号激活，再依次通过磷酸化将上游信号传递至下游应答分子，最终将细胞外的刺激信号传导至细胞及核内，从而引起细胞发生增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应。阻断BRAF后，由于存在负反馈调节，信号会通过旁路，例如CRAF，绕过BRAF后继续向下游传导，从而使BRAF阻断失去效应，因此，需要同时阻断下游的MEK位点；同时，由于RAS未突变，上游的EGFR信号还会继续下传，因此，也需要在源头上给予EGFR阻断。这就为BRAF突变型mCRC患者的三靶向治疗（抗EGFR、K抗BRAF、抗MEK）提供了理论依据。前期的基础研究也验证了这一点：双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）阻断均可明显提高抑瘤活性，临床研究SWOG1406也证实双靶点治疗是成功的。

BRAF突变大约发生在10%的mCRC患者中，突变包括众多亚型，其中90%以上均是V600E突变。按功能划分，BRAF突变可以分为三类，其中第1、2类的突变患者预后最差，中位OS在20个月左右，V600E突变即属于第1类突变（均为V600突变）；而第三类突变的患者，预后则和BRAF野生型相似，中位生存40个月左右。

针对V600E突变的BRAF抑制剂Encorafenib（商品名Braftovi）和MEK抑制剂binimetinib（商品名Mektovi）联合方案已经被FDA批准用于BRAF突变型黑色素瘤的治疗。

大型III期随机对照研究BEACON正是基于该理论基础来设计的，是第一个也是唯一一个旨在探索BRAF V600E突变型mCRC患者中使用BRAF / MEK抑制剂联合靶向治疗的III期试验，开放标签，三臂，1线或2线治疗失败后的665例患者，既往未曾使用过研究类药物，随机接受研究组三靶向治疗（BRAF抑制剂encorafenib / MEK抑制剂binimetinib / 西妥昔单抗），双靶向治疗（encorafenib / 西妥昔单抗），或由研究者选择的对照组标准治疗-伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗。

主要研究终点是三靶向治疗组对比对照组的ITT人群OS和入组的头331例患者的ORR，优效性设计。

受试群体基线特征

首先，研究入组患者组间差异很小，随机化很均衡。其次，更重要的是，BEACON入组的患者均是经历了既往标准治疗失败、而且具有很多预后不良因素的患者，包括超过3个器官受累、肝转移、基线CEA/CA199或CRP（C反应蛋白）升高等，说明BRAF V600E突变型mCRC是预后非常差的一个群体。

主要疗效结果

主要终点三靶向组对比对照组的ITT人群OS分别为9.0对比5.4个月，HR 0.52（95%CI 0.39-0.70），p<0.0001; 入组头331例患者的ORR则分别为26%对比2%, p<0.0001;均为阳性结果。此结果事实上在2019年7月的ESMO GI会议上已经报道。上述OS和ORR结果在双靶向组对比对照组中也具有显著性差异，为阳性结果，本次ESMO大会为首次披露。

值得注意的是，ITT人群的中位随访才7.8个月，而入组的头331例患者，中位随访也才12.5个月，这些信息提示上述OS结果可能还不太成熟。

次要疗效结果

本次大会公布了多项疗效结果，主要是对比三靶向和双靶向治疗的差异，需要说明的是这本来不是研究的主要设计目的，完全是事后分析，而且，目前ITT人群的随访时间尚不足以来分析OS数据。

ITT人群中位OS为9.0对比8.4个月。

入组头331例患者中，两组的OS分别是9.5对比8.3个月。

两组的ORR分别是26%和20%，均显著高于对照组的2%。

安全性结果

总体来说，治疗毒性都是可控的，三靶向治疗组毒性轻度增加，但双靶向组和对照组的安全性数据具有可比性。增加MEK抑制剂后主要增加的3度以上毒性是腹泻，但和伊立替康组是一样的。三靶向和双靶向组间差异比较大的毒性（差异>10%）还包括贫血、痤疮样皮肤炎、呕吐、恶心和皮肤干燥。

有趣的是，增加MEK抑制剂以后，某些毒性却出现了下降的趋势，包括皮肤色素沉着、输注反应、皮肤病损、关节疼痛、骨骼肌疼痛、头痛和色素性黑痣等，提示这可能与MEK抑制剂的主要作用机制有关，也不除外药物互相作用的可能。

结论

BEACON研究发现不论三靶向（抗EGFR+抗BRAF+抗MEK）还是双靶向（抗EGFR+抗BRAF）治疗，对比标准治疗伊立替康或FOLFIRI+抗EGFR治疗，均能显著改善BRAF突变型mCRC经治患者的总生存，并显著提高ORR，毒性有所增加，尤其是BRAF相关的一些副作用，但都是可以处理的，为该群体患者确立了一种全新的治疗模式。未来研究的重点会聚焦于三靶向和双靶向两种方案的细化分析，包括生存获益、治疗毒性乃至花费。

研究解读与临床启示

首先，可以明确的是，在我看来，这是今年ESMO年会肠癌领域最重要的一项研究，我认为它是继SWOG1406研究之后BRAF突变型mCRC领域另一个更加重要的研究，将精准医学在晚期肠癌临床实践大大向前推进了一步，让我们进入了BRAF时代。

想必这也是在大会口头报告的当天（2019-9-30），临床医学全球最顶尖杂志NEJN同步在线全文发表BEACON研究的原因。难能可贵的是，BEACON的主要研究者、来自美国MD ANDERSON癌症中心的Scott Kopetz教授也是SWOG S1406研究的主要PI，他的团队一直致力于BRAF、EGFR通路的相关基础、转化及临床研究，终于结出了累累硕果，也是基础研究向临床转化的典范，最终让患者受益。

为何说BEACON研究开创了一个新时代呢？我认为最关键的是基于基础研究的发现与构思，它颠覆了传统的抗EGFR治疗单一靶点阻断治疗理念，提供了一种全新思路与全新理论。本质上来说，BEACON模式的治疗，还是属于抗EGFR的治疗，BEACON最大的价值在于认识到不但要在源头上抗EGFR，而且还要阻断下游的整个MAPK通路上任何一个突变位点，来保证整个EGFR通路的完整性，为抗EGFR发挥疗效扫清障碍。最终不但取得了成功，也为癌症治疗的其他联合治疗模式提供了范例。

EGFR通路是肠癌最重要的信号传导通路，除了MSI-H肠癌的免疫治疗，抗EGFR治疗应该算肠癌第一个、也是迄今为止唯一一个能称得上精准医学的治疗方法，但在SWOG S1406、BEACON研究出来以前，我想我们对mCRC患者中抗EGFR治疗理念是有一些理解偏差或误解的，那就是单一靶点阻断的治疗理念，比如，既往使用EGFR单抗来治疗BRAF突变型患者，其实收效甚微，这在NCCN指南的近10年更新中反映得最突出，对于BRAF突变的问题，NCCN指南经历了很长的一个变化过程，其实，早在2008年，业界已经发现BRAF突变的mCRC患者，对EGFR单抗的疗效欠佳，但与不使用的患者来比较，还是有少许获益，因此，NCCN指南只是认可了BRAF突变的预后价值，对于将其用于EGFR单抗疗效预测的观点上，一直没有确认，只是增加了一条警示，说“BRAF突变患者似乎不太可能从EGFR单抗治疗中获益”，直到2019年，从首次认可了BRAF突变的疗效预后价值，将EGFR单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）的使用限制首次增加了BRAF野生这个条件，也就是需要RAS/BRAF双野生。

之后当BRAF抑制剂维莫非尼在黑色素瘤取得了很大成功以后，还是那种“单一靶点阻断”的惯性思维使然，很快在BRAF突变型mCRC中使用同样治疗模式：单一的抗BRAF治疗，结果是非常令人失望的。直到SWOG S1406，联合使用EGFR单抗和BRAF抑制剂，取得了巨大成功，也为BECON研究打下了坚实的基础。

图：SWOG S1406研究设计及主要终点PFS结果

而BEACON研究将这种“靶点全阻断”理念进一步升华，并且初步看到了成效，从研究结果来看，与双靶向组合比较，增加了一个MEK抑制剂似乎带来的疗效获益不是很显著，ORR仅提供了6%，OS暂时未看到明显改善，抛开随访时间不够的问题，增加MEK抑制剂后体现出来的疗效增益趋势还是有的，当然还是没有双靶向组合对比标准对照组治疗那么很明显的，说明MEK抑制剂带来的获益没有EGFR单抗联合BRAF抑制剂带来的获益大。临床试验中这种获益在黑色素瘤领域也得到了印证。

图：BRAF突变型黑色素瘤中MEK抑制剂联合BRAF抑制剂的价值

理论上这似乎可以从MAPK通路的结构得到解释，MEK位于RAF的下游，对整个通路的影响要弱于BRAF，就像BRAF位于RAS的下游，因此，影响也没有RAS突变那么明显一样。还有另外一个问题，突变的丰度会不会有影像？不同的BRAF突变丰度，负反馈旁路到MEK位点的信号会不会有差别？可以推测，这个负反馈信号越强烈，也许MEK抑制剂的价值就会越大，这些问题都需要更多的基础研究来验证和回答。但BEACON研究中三靶向组合较双靶向组合体现出来的疗效获益趋势，已经从某种程度上印证了“全靶点阻断”理论的正确性。

其次，为何说BEACON开创了晚期肠癌精准医学实践的一个新时代-BRAF时代呢？因为指南和实践都因此改变了。

NCCN指南2019版最大的更新即是将BEACON研究中的三靶向、双靶向和SWOG S1406研究的VIC方案（伊立替康+维罗非尼+西妥昔单抗，类似于双靶向组合）推荐用于BRAF V600E突变型肠癌的末线治疗；

图：2019版NCCN指南关于BRAF突变型mCRC治疗的更新

与此同时，2019版CSCO肠癌指南也纳入了这样治疗理念，增加了VIC方案用于BRAFV600E突变型肠癌的三线姑息治疗。遗憾的是，BEACON研究中使用的BRAF抑制剂Encorafenib（商品名Braftovi）和MEK抑制剂binimetinib（商品名Mektovi）均未在中国大陆上市，相信不久的将来，这些新型药物也定能来到中国，CSCO指南也会更新，中国的患者将可以接受这一最新治疗方案。

图：2019版CSCO指南关于BRAF突变型mCRC治疗的更新

那么，关于BRAF突变型mCRC治疗的现状和未来的方向是什么呢？

首先是三靶向还是双靶向的问题，临床实践中除了疗效，还要考虑安全性、耐受性及费用，综合来看，可以预见得到，未来相当长一段时间，双靶向组合也许会是临床使用的主流，除非在OS疗效数据得到更多证据，或者药物可及性大大提高、药物成本大幅降低以后，三靶向也会成为临床治疗主流。

其次，就是治疗的时机问题，何时可以用到一线？BRAF突变型mCRC目前最佳的一线治疗模式应该是含贝伐单抗的强烈治疗，根据患者身体情况选择联合单药、两药或三药化疗，身体允许者，三药FOLFOXIRI+贝伐单抗是目前的标准，EGFRi+BRAFi+/-MEKi这种精准多靶向治疗模式何时能用于一线治疗，目前尚不清楚，这会是最近几年探索的热点话题，但我相信总有一天会成为一线治疗的。

另外，特别需要注意的是BRAF突变mCRC中，MSI-H的比率要高于整体的mCRC群体，而且对免疫治疗应答好。2018年ESMO年会报道的CheckMate 142研究中，45例MSI-H的mCRC中，BRAF突变者就有17例，一线治疗单纯使用PD-1单抗Nivolumab和CTL-A4单抗Ipilimumab治疗，ORR竟高达71%，高于其他的MSI-H人群，这是前所未有的，即便在富含BRAF突变人群的TRIBE 2研究里，FOLFOXIRI+贝伐单抗的ORR也才有62%，这还是ITT人群，而非BRAF突变人群，后者也许更低。鉴于免疫治疗在该群人中的特殊疗效，如果合并MSI-H的BRAF突变mCRC，应该首先考虑PD-1单抗免疫治疗，未来不管是一线还是末线治疗，也许抗EGFR/BRAF/MEK的靶向治疗均要让位于PD-1单抗免疫治疗。

图：CheckMate 142设计及主要终点ORR结果

现阶段对于mCRC患者，只要有条件，均应在临床实践中践行精准医学，至少应该检测如下三个基因：RAS、BRAF、MSI-H，结合原发瘤部位，将患者分为三个群体：MSI-H群体，RAS/BRAF野生型的左半群体，其他mCRC群体；三个群体的一线治疗均应有优选方案，而到了末线治疗，则应该全面践行精准医学原则和“异病同治”理念，见下图。相信在不久的将来，HER2的检测也将列入到抗EGFR治疗的基础检测中。

总之，尽管走得有点慢，但结直肠癌精准治疗的时代已经开启，而BRAF突变型mCRC的治疗变迁正是这个精准医学时代的缩影，让这个本来预后最差的mCRC群体，迎来了新的希望。

供稿 | 陈功（中山大学肿瘤防治中心）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）