王佳玮 邱丹丹 周后安 王佑良 俞肄茹 陈朝红 程 震

摘 要 目的:评估环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松(CTD)方案治疗伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID)的有效性及安全性。方法:回顾性分析2018年1月至2024年1月于国家肾脏疾病临床研究中心采用CTD方案治疗PGNMID患者的临床病理资料。结果:筛选纳入CTD方案治疗的22例患者,初发初治组16例,复发难治组6例。中位随访21个月,中位缓解时间约9个月。随访期内,90.9%达肾脏缓解,45.5%完全缓解。所有患者中位尿蛋白定量从3.53(2.10,6.41)g/24h降至0.71(0.41,2.15)g/24h,中位血清肌酐从122.5(84.4,150.3)μmol/L降至99.9(70.7,124.0)μmol/L。其中,2例复发,1例进入终末期肾病。沙利度胺中位使用剂量75(50,100)mg/d,严重不良反应发生率9.1%(2/22),骨髓抑制和周围神经损伤各1例。结论:CTD方案治疗PGNMID有效,严重不良反应少,耐受性较好,远期疗效和安全性还需要进一步观察。

关键词 伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎 环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松 疗效 不良反应

Cyclophosphamide-thalidomide-dexamethasone for proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits

ABSTRACT Objective:To evaluate the efficacy and safety of cyclophosphamide-thalidomide-dexamethasone (CTD) therapy in patients with proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits (PGNMID). Methodology:The clinicopathological data of PGNMID patients who were treated with CTD protocol from January 2018 to January 2024 were retrospectively analyzed. Results:22 patients were included in the CTD treatment protocol, consisting of 16 patients in the first episode, first-treatment group, and 6 patients in the relapsed-refractory group. The median follow-up period was 21 months, with a median remission time of approximately 9 months. During the follow-up period, 90.9% of patients achieved renal remission, 45.5% complete remission. Median urine protein quantification decreased from 3.53 (2.10, 6.41) g/24h to 0.71 (0.41, 2.15) g/24h in all patients, and median serum creatinine decreased from 122.5(84.4,150.3)μmol/L to 99.9(70.7,124.0)μmol/L. Of these patients, two relapsed, and one went into end stage kidney disease. The median thalidomide dose in the CTD group was 75 (50, 100) mg/d, with an overall incidence of serious adverse reactions of 9% (2/22), including one case each of myelosuppression and peripheral neuropathy. Conclusion:The CTD regimen is effective in treating patients with PGNMID, with a low incidence of serious adverse effects and good tolerability. Further observations are needed regarding the impact on long-term efficacy and safety.

Key words proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits cyclophosphamide-thalidomide-dexamethasone efficacy adverse effects

伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID)属于具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)的一种类型[1-2],其发病机制可能与异常B细胞或浆细胞克隆产生肾毒性的单克隆免疫球蛋白(MIg)沉积于肾小球有关,肾外表现较少。虽然循环或骨髓中MIg阳性检出率相对较低(约30%),但目前主流观点认为需针对潜在致病克隆靶向化疗[3]。基于利妥昔单抗的抗B细胞方案以及基于硼替佐米或CD38单抗的抗浆细胞方案,在治疗PGNMID中显示出良好的肾脏反应[4-6]。然而,这些方案往往需要住院用药、费用昂贵,患者依从性较低,从而影响疗效。

前期本研究小组首次报道免疫调节剂(iMIDS)联合地塞米松方案治疗PGNMID有效[7-9],肾脏缓解率达50%～64%,但约半数患者发生严重不良反应事件,不良反应事件的程度和数量与免疫调节剂的剂量有关:沙利度胺起始剂量为50 mg/d,后逐渐增至200 mg/d,随着剂量的增加,不良反应事件也相应增多。环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松(CTD)的疗效在多发性骨髓瘤、系统性轻链型(AL型)淀粉样变性等浆细胞疾病的治疗中已得到证实[10-12],但在治疗PGNMID方面的报道较少。本文回顾性分析了CTD方案治疗PGNMID疗效及不良反应。

研究对象   选取2018年1月至2024年1月国家肾脏疾病临床研究中心经肾活检确诊为PGNMID,并接受CTD方案治疗的22例患者。入选标准:(1)确诊为PGNMID;(2)初始治疗为CTD方案或复治时接受CTD方案。(3)随访时间≥6月。

PGNMID的诊断标准:(1)肾组织免疫荧光为单一轻链伴或不伴单一重链亚型沉积(若存在两种重链沉积时荧光强度需相差≥1.5+);(2)电镜下可见系膜区、内皮下无序颗粒样电子致密沉积物,也可伴上皮下沉积;(3)光镜下表现为增生性肾小球肾炎;(4)血中未检测到冷球蛋白,排除恶性血液肿瘤及移植相关PGNMID。本研究获得东部战区总医院医院伦理审批(审批号2023DZKY-086-02)。

治疗方案   CTD方案一般起始剂量:环磷酰胺50 mg/d,口服2周后停用2周,沙利度胺50 mg/晚,地塞米松20 mg/周,4～6周后评价疗效。根据患者的具体耐受情况调整剂量:若可耐受沙利度胺每周增加25 mg,最大剂量100 mg/晚;若出现不良反应,则沙利度胺剂量减至25 mg/晚;地塞米松最大剂量20 mg/周。所有患者均加用阿司匹林预防血栓。环磷酰胺累计剂量达16～20 g后停药,停用环磷酰胺时评估疗效,治疗有效继续小剂量沙利度胺联合地塞米松维持。按初始治疗方案将患者分为初发初治组(n=16):确诊后初始治疗为CTD方案;复发难治组(n=6):经免疫抑制治疗或化疗已达肾脏缓解后出现肾功能恶化血清肌酐(SCr)升高26.52 μmol/L以上,估算的肾小球滤过率(eGFR)降低30 mL/(min·1.73 m2)以上或经上述治疗超过6月无效,后更换为CTD方案。

临床资料收集   记录患者性别、年龄、高血压病史等一般情况;24 h尿蛋白定量;SCr、血清白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb);血清补体、单特异性游离轻链、免疫固定电泳;骨髓穿刺及肾脏活检结果等。

疗效和不良反应

疗效评估   (1)完全缓解(CR):SCr和eGFR稳定(±25%)或改善且尿蛋白定量降至0.5 g/24h以下;(2)部分缓解(PR):SCr和eGFR稳定(±25%)或改善,但未降至正常;尿蛋白定量下降>50%,若基线为肾病综合征范围蛋白尿(>3 g/24h),则需蛋白尿定量下降至<3 g/24h;(3)无反应(NR):不符合CR或PR的标准。复发(PD):达到CR或PR后SCr或尿蛋白恶化。因暂无公认的血液学缓解标准且PGNMID患者MIg检出率低,因此在统计描述中仅描述MIg及血清游离轻链κ/λ比值变化情况。

主要的不良反应事件   按常见不良反应事件评价标准(CTCAE v4.0)评估,包括骨髓抑制、周围神经损伤、感染、消化系统损伤、皮肤改变、便秘等。

统计学方法   采用《SPSS 26.0》统计软件分析,正态分布的计量资料以均数±标准差表示,非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示,计数资料以百分率表示,组间比较采用卡方检验,P<0.05为差异具有统计学意义。

基本特征   22例患者中男性12例、女性10例,平均年龄51.2±9.7岁,中位尿蛋白定量3.53(2.10,6.41)g/24h,中位SCr 122.5(84.4,150.3)μmol/L,中位Alb 35.0(30.3,37.7)g/L,平均eGFR(60±28)mL/(min·1.73 m2),14例C3水平低,12例贫血,20例高血压,所有患者均无冷球蛋白血症(表1)。

PGNMID:伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎;Alb:血清白蛋白;SCr:血清肌酐;eGFR:估算的肾小球滤过率[mL/(min·1.73 m2)];dFLC:血清游离轻链差值;sFLCR:血游离轻链κ/λ比值;SIFE:血免疫固定电泳;IFTA:肾间质纤维化与小管萎缩,<10%为0级,10%～25%为1级,26%～50%为2级,>50%为3级

肾活检光镜显示所有病例均为增生性肾小球肾炎。免疫荧光示肾组织沉积物IgG3κ型11例,IgG1κ、IgAκ型各2例,IgG1λ、IgG2κ、IgG2λ、IgG3λ、IgAλ、IgMκ、κ型各1例,其中以IgG3κ型最为多见。肾小球球性废弃的平均百分比为22.8%±17.4%(表1)。

3例血清游离轻链比值异常,6例(27%)确诊时外周血MIg阳性。所有患者血液与肾活检单克隆免疫球蛋白一致。19例接受了骨髓检查,7例检测到单克隆浆细胞,其中4例外周血MIg阳性。

疗效分析   所有患者中位随访21.0(16.0,27.8)月。随访期内,20例(90.9%)达肾脏缓解,10例(45.5%)肾脏CR,中位肾脏缓解时间9月,末次随访共有18例(82%)获得肾脏缓解,其中初发初治组14例,复发难治组4例,所有患者中位尿蛋白定量从3.53(2.10,6.41)g/24h降至0.71(0.41,2.15)g/24h,中位SCr 从122.5(84.4,150.3)μmol/L降至99.9(70.7,124.0)μmol/L。2例MIg转阴,1例血异常游离轻链比值恢复正常。此外,2例复发,1例进展为终末期肾病(ESKD)(表2)。

表2 CTD方案治疗PGNMID疗效

CTD:环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松;PGNMID:伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎;SCr:血清肌酐;TD:沙利度胺-地塞米松;LD:来那度胺-地塞米松;ID:伊沙佐米-地塞米松;P:泼尼松;TW:雷公藤多苷;Tac:他克莫司;PD:复发;NR:无效;CR:完全缓解;PR:部分缓解; “/”:无缓解时间数据

初发初治组16例在随访期间,15例获得肾脏缓解,CR 9例,PR 6例。中位肾脏缓解时间6(2,16)月。随访末,中位尿蛋白定量从3.27(2.28,5.22)g/24h降至0.62(0.40,1.85)g/24h,中位SCr从112.7(80.0,148.1)μmol/L降至90.6(70.7,112.3)μmol/L。复发难治组6例在随访期间,5例获得肾脏缓解,CR 1例,PR 4例。中位肾脏缓解时间13(8,18.5)月。末次随访时,中位尿蛋白定量从4.97(1.78,9.91)g/24h 降至 1.00(0.60,3.9)g/24h。

不良反应   按CTCAE v4.0不良反应分级标准评估。CTD方案的常见毒性包括1～2级周围神经病变(7例)、1～2级血红蛋白减少(6例)、1～2级便秘(4例)和1～2级头晕(3例)。3级以上不良反应者有2例,主要严重不良反应为骨髓抑制、外周神经损伤各1例;所有患者均未出现新发的深静脉血栓。

本研究发现,CTD方案治疗PGNMID有效。末次随访时,总肾脏缓解率为81.8%(18/22),初发初治组14例,复发难治组4例。与我们前期报道的iMIDS方案相比[7], CTD方案在初发初治组中的肾脏缓解率更高(87.5% vs 64.3%),两者的中位肾脏缓解时间相似。值得注意的是,复发难治组尽管病情更为复杂,调整治疗方案为CTD后,仍能达到较高的肾脏缓解水平。然而,有2例复发:1例在接受CTD方案治疗3月后达到CR,未按时随访并且在期间发生上呼吸道感染,末次随访时尿蛋白显著上升;另1例因无法耐受沙利度胺副作用且对来那度胺过敏,在治疗方案调整为环磷酰胺联合地塞米松后SCr升高。此外,2例对治疗无反应:1例初发初治组患者未能达到缓解,可能与肾活检发现高达66.7%的肾小球废弃率密切相关,表明其肾脏损伤较为严重;另1例难治组患者,因未定期随访和不规律服药,加之眼部外伤和带状疱疹感染,最终导致肾功能显著恶化,进入ESKD。

PGNMID发病机制主要涉及浆细胞或B细胞异常增殖导致肾脏单克隆免疫球蛋白沉积。近年来研究表明,针对致病克隆靶向化疗显示出良好的肾脏缓解效果,能够有效改善患者肾功能。环磷酰胺是一种需经肝脏活化的细胞毒药物[13],通过其代谢产物磷酰胺氮芥与DNA交联,从而抑制免疫细胞及肿瘤细胞的增殖。它对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用,通过抑制B淋巴细胞的增殖和抗体的生成来减少体液免疫反应,同时减少T淋巴细胞的数量并抑制其对特定抗原的响应,进一步削弱细胞免疫反应。当环磷酰胺与沙利度胺和糖皮质激素联合使用时,三药作用协同,可增强免疫抑制效果,因为环磷酰胺主要作用于免疫系统的定向干细胞,抑制细胞的分化与增殖,而沙利度胺有免疫调节和抗血管生成作用,糖皮质激素则可以直接影响淋巴细胞的功能。

联合用药方案在治疗自身免疫性疾病和某些肿瘤中显示出良好的疗效。CTD方案对多发性骨髓瘤和AL型淀粉样变性患者的治疗疗效显著, 能有效缓解症状,具有良好的缓解率和可耐受的毒性[10-12]。2019年Pea等[14]对拉丁美洲27例MGRS进行描述性研究,共7例接受CTD方案治疗,包括5例PGNMID,肾脏缓解率达80%。此外,AL型淀粉样变性和轻链沉积病各1例,但均未达到肾脏缓解。

环磷酰胺的不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝毒性、生殖毒性、感染及致癌风险等,骨髓抑制在用药后10～14 d比较明显,以白细胞减少为主。沙利度胺主要不良反应为周围神经病变、嗜睡乏力、便秘、皮疹、深静脉血栓及肺栓塞等。针对可能出现的不良反应,给予所有患者阿司匹林预防血栓,并监测血常规及肝肾功能。国外部分报道认为,沙利度胺的不良反应发生率及严重程度与使用量存在显著的正相关[15]。为确保患者的安全性,本研究中将沙利度胺剂量控制在100 mg/晚以下。CTD组中沙利度胺中位使用剂量为75(50,100)mg/d,总不良反应事件发生率为31.8%,以周围神经病变、Hb下降、便秘、头晕为主要表现,严重不良反应(3级及以上)的发生率为9.1%,骨髓抑制和周围神经损伤各1例。与既往研究中的iMIDS组相比[7],沙利度胺中位使用剂量为100(50,200)mg/d,CTD组的总严重不良反应发生率更低(P=0.004)(表3)。总体上,CTD方案的严重不良反应在可控制范围内,停药和对症处理后可缓解。此外,CTD方案具有口服便捷,门诊随访便捷及费用较低的优点,同时可减少沙利度胺的用量减轻其副作用,提高患者的依从性,从而改善患者远期疗效和生活质量。

表3 CTD和iMIDS治疗的3～4级不良反应([n%)]

CTD:环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松;iMIDS:免疫调节剂

本研究存在的不足:(1)回顾性研究,可能存在一定选择偏倚和信息偏倚;(2)样本量较小,研究结果的普遍适用性可能受到限制,需要扩大样本研究;(3)环磷酰胺的致癌风险与累积剂量相关,目前无法量化环磷酰胺对肿瘤远期风险的影响;(4)长期疗效和生存率影响需长期随访验证。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号