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黑色素瘤虽然是我国相对少见的恶性肿瘤，但由于具有较高的免疫原性，是免疫治疗的“排头兵”。目前，以帕博利珠单抗为代表的PD-1抑制剂治疗已成为晚期黑色素瘤的标准治疗方案，在此基础上，专家学者探索免疫联合治疗的研究层出不穷，其中就包括LEAP-003研究，其最终分析结果已经在2023年SMR年会上公布。作为全球黑色素瘤领域最具影响力的学术会议之一，本次SMR年会公布了领域内多项国际前沿科研成果，为临床研究和基础研究提供重要的参考，其中LEAP-003研究更是引发广泛讨论。为此，本报特邀郭军教授为我们详细解读LEAP-003研究意义，并介绍黑色素瘤免疫治疗新进展。
LEAP-003研究是一项随机、双盲对照Ⅲ期临床研究，旨在评估仑伐替尼（抗血管TKI类药物）联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）对比帕博利珠单抗单药（当前标准治疗方案）一线治疗成人不可切除或转移性晚期黑色素瘤的疗效与安全性。患者入组后被1:1随机分组接受帕博利珠单抗（每3周静注200mg）与仑伐替尼（每日口服20mg）或帕博利珠单抗（每3周静注200mg）与安慰剂。研究主要终点包括总生存（OS）和无进展生存期（PFS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性等。LEAP-003研究在全球总共纳入674例患者。
Q1：您如何看待LEAP-003的研究结果？
郭军教授：在刚刚结束的SMR年会上，LEAP-003研究的最终分析结果被正式公布。结果显示，该研究在全球共计纳入约660例，其中中国患者初始队列和拓展队列加起来达130多例，约占总人群1/5。虽然LEAP-003研究的OS并未取得阳性结果，但依然提供了很多有价值的参考。
首先，对照组为帕博利珠单抗单药治疗，最终患者的中位OS接近40个月（39.5个月），这是一个非常不错的结果。此前，KEYNOTE-151研究的成功，使得帕博利珠单抗成为在中国首个获批用于治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂，并且奠定了帕博利珠单抗在黑色素瘤二线治疗中的重要地位。而本次LEAP-003研究结果与既往帕博利珠单抗单药用于晚期黑色素瘤一线治疗的研究数据保持一致，高质量的循证证据再一次提示了帕博利珠单抗在黑色素瘤（尤其是对于中国患者）一线治疗中的临床价值，也进一步支持了帕博利珠单抗获批该适应证。
其次，研究采用双终点设计，但研究者在设定α值时相对“激进”，所以即使仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位PFS达到10.1个月，相比对照组（中位PFS为4.2个月）的差距明显，但最终OS并未达到统计学差异。所以这提示我们，在研究开始前，如何去设定统计学假设，对研究最终结果也至关重要。
Q2：LEAP-003的研究结果对中国患者有什么意义？
郭军教授：在LEAP-003研究中，研究者单独将中国患者选出进行亚组分析，可以看到中国入组患者与全球其他人群的结果并不一致，这主要是因为中国人群中入组了大量的黏膜型黑色素瘤患者。而LEAP-003研究中仑伐替尼联合帕博利珠单抗的双药组合，起源于中国最早针对黏膜型黑色素瘤开展的阿昔替尼联合特瑞普利单抗方案。该方案治疗初治未接受过任何治疗的晚期黏膜型黑色素瘤患者的ORR可达到48.3%，是目前黏膜型黑色素瘤的最有效治疗手段之一，已成为一线标准治疗方案。所以，抗血管生成药物联合免疫治疗方案始终被认为更适合黏膜型黑色素瘤的治疗。在LEAP-003研究中，中国亚组获益明显，也提示对于这一特殊类型的患者，免疫治疗联合靶向治疗具有更大优势，而对于西方黑色素瘤人群（黏膜型黑色素瘤占比较少）而言，因为免疫单药结果已经足够优秀，联用靶向药物除了增加不良事件似乎没有更多益处，所以并不需要联合仑伐替尼（去强化治疗）。如果研究设计中把研究人群限定在黏膜型黑色素瘤患者，可能结果就会完全不同。总之，虽然OS结果不尽如人意，但是也侧面反映出无论是肢端型和黏膜型黑色素瘤还是皮肤黑色素瘤，帕博利珠单抗在一线治疗中占据着非常重要的地位。
专家介绍
郭军 教授 北京大学肿瘤医院
主任医师，博士生导师，教授
黑色素瘤与肉瘤内科主任
泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS)副主席
欧洲肿瘤年会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫健委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
长期从事黑色素瘤、皮肤肿瘤、泌尿肿瘤的临床综合治疗和转化医学研究。主持国家级、省部级科研项目10余项，以第一/通讯作者在J Clin Oncol，Blood，Annals of Oncol, Nat Commun, Clin Can Res 等期刊发表学术论文160余篇，累计影响因子500余分，累计引用次数超过2000次。作为组长/副组长，牵头组织撰写了《CSCO黑色素瘤诊疗指南》,《CSCO肾癌诊疗指南》和《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》；作为PI牵头黑色素瘤和泌尿肿瘤CFDA注册临床研究60余项，并促成国内外9种抗肿瘤新药获得国家药监局批准上市。牵头开创了粘膜黑色素瘤的国际分期标准、辅助及晚期一线治疗新标准，科研成果五次入选ASCO年会口头报告，并改写了3个国际指南和5个国内诊疗规范和指南。作为第一完成人，获得省部级科技进步二等奖2项，三等奖2项。
声明：
本资讯由默沙东医学团队编辑提供，旨在用于医学专业人士间的学术交流，请勿随意转发或转载。文中相关内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为治疗建议。医学专业人士对文中提到的任何药品进行处方时，请严格遵循该药品在中国批准使用的说明书。默沙东不承担相应的有关责任。
视频过审编号：MI-PD1-5291-CN，有效期：2024.11.27
文字过审编号：MI-PD1-5301-CN，有效期：2024.11.27
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