上接【新战县病例互动讨论】乙肝合并急性肾炎综合征、发热、皮疹一例（上）

病理学结果

光镜：20个肾小球，弥漫性肾小球内皮细胞、系膜细胞增生，伴肾小球毛细血管壁增厚，双轨形成，毛细血管腔狭窄或闭塞，部分肾小球毛细血管腔内见透明血栓形成，部分肾小球内见中性粒细胞及单核巨噬细胞（CD68 染色阳性）浸润，1个肾小球入球小动脉纤维素样坏死，肾间质多灶状单个核细胞浸润及水肿，部分肾小管上皮细胞崩解脱落伴裸基底膜形成，小叶间动脉未见异常（图1-5）。

直接免疫荧光：肾穿刺组织1条，3个肾小球。IgM：弥漫球性肾小球毛细血管壁及系膜区颗粒状3+（图6）。补体C3：弥漫球性肾小球毛细血管壁及系膜区颗粒状3+（图7）。IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、补体C4、C1q、纤维蛋白原：均阴性。

间接免疫荧光：肾穿刺组织1条，3个肾小球。κ轻链：弥漫球性肾小球毛细血管壁及系膜区颗粒状1+~2+（图8）。λ 轻链、HBsAg 和HBcAg 均阴性。

病理诊断：系膜毛细血管性肾小球肾炎伴透明血栓形成，入球小动脉纤维素样坏死，符合冷球蛋白血症性肾炎。

进一步检查的结果

第2、3 次复查血冷球蛋白阳性。总补体1.0 U/ml，循环免疫复合物22 %。HCV-RNA阴性。免疫固定电泳（IFE）图谱判别：IgMκ型单克隆免疫球蛋白血症。纯化后的血冷球蛋白行乙肝三系定量检查：HBsAg 7926 S/CO，HBeAg253.5 S/CO；纯化后的血冷球蛋白行梅毒检查：梅毒RPR和梅毒特异性抗体（-）；纯化后的冷球蛋白行免疫固相电泳示IgMκ链的单克隆条带和IgG的多克隆条带；肌电图：双下肢周围神经损害；骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒红比略增加，粒系增生，红系偏少，其他未见明显异常；骨髓流式细胞学和IgH/MYC无异常发现。

第二次分析讨论：肾脏病理明确后，临床进一步诊断分析

冷球蛋白为循环中存在的一种0~4℃发生沉淀、复温至37℃后又重新溶解为特性的异常免疫球蛋白，其通过引发免疫复合物介导的微血管炎导致肾脏受累，即冷球蛋白血症性肾炎，临床表现为冷球蛋白阳性，蛋白尿、镜下血尿，不同程度的肾功能不全，补体下降（尤其是C4），RF滴度升高，可有皮肤紫癜、关节痛、周围神经受累。冷球蛋白血症性肾炎的诊断主要依赖冷球蛋白检测和病理学诊断。本例患者表现为急性肾炎综合征，肾活检病理示系膜毛细血管性肾小球肾炎伴透明血栓形成及灶状入球小动脉纤维素样坏死，较多的中性粒细胞及单核巨噬细胞（CD68染色阳性）浸润，符合冷球蛋白血症性肾炎的病理学特点。遗憾的是因取材不够，缺乏电镜的超微结构诊断。另外，患者同时存在发热、紫癜样皮疹、雷诺现象和周围神经病变等系统性血管炎表现，补体C3和C4明显低下，后严格条件下多次复查血冷球蛋白阳性，故本例患者诊断冷球蛋白血症明确。

临床确定冷球蛋白血症后，其后诊断步骤需明确冷球蛋白血症的分型及其病因。根据免疫球蛋白的克隆性，冷球蛋白血症被分为3型：Ⅰ型仅由单克隆免疫球蛋白（MIg）组成，常见B细胞淋巴增殖性疾病，如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和淋巴细胞白血病等；Ⅱ型由具有类风湿因子（RF）活性的单克隆IgM与多克隆IgG构成；Ⅲ型由具有RF活性的多克隆IgM与多克隆IgG构成。后两种冷球蛋白包含两种免疫球蛋白，故又统称为混合型冷球蛋白。该病例循环免疫复合物明显升高，且纯化后的冷球蛋白行免疫固相电泳提示IgMκ链的单克隆条带和IgG的多克隆条带，骨髓的相关检查亦排除血液系统疾病可能，故诊断Ⅱ型冷球蛋白血症明确。

Ⅱ型冷球蛋白血症常见于感染性疾病（HCV、HBV和EB病毒等）和自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮和干燥综合征等）。针对该患者，重点需鉴别以下原因：①乙肝病毒继发的冷球蛋白血症：该病例乙肝病毒高度复制，且在纯化的冷球蛋白中检出高水平HBV抗原，提示该病例冷球蛋白血症的病因与HBV 感染相关。研究者（R. Enríquez等人）曾报告1例HBV相关的冷球蛋白血症性肾炎病例，在纯化的冷球蛋白和肾组织可以检到HBV-DNA。研究者（Chen Wang等人）报道了8例HBV相关的冷球蛋白血症性肾炎病例，免疫组化方法在肾病理的透明血栓部位检测出HBV标志物阳性。本例患者未在肾组织中检出HBV抗原，可能原因考虑当肾切片上HBV抗原位点全被抗体饱和时可出现假阴性，若高度怀疑，可用酸洗脱术将切片上的抗体洗掉后再查抗原。②系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮可解释急性肾炎综合征、发热、皮疹、贫血、雷诺现象，补体下降、抗核抗体阳性，但该患者抗ds-DNA和抗Sm抗体阴性，肾脏免疫荧光没有满堂亮改变，可排除狼疮。③其他原因：如丙肝、EB病毒、干燥综合征等引起的冷球蛋白血症：根据实验室检查可排除。

综上所述，本病例诊断考虑：Ⅱ型冷球蛋白血症（HBV感染相关可能）、冷球蛋白血症性肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、慢性乙型病毒性肝炎（HBeAg 阳性）、梅毒。

治疗及随访

关于HBV相关冷球蛋白血症性肾炎的治疗尚无一致观点。一般认为，HBV感染伴血管炎（如结节性多动脉炎）是糖皮质激素适应证。我们认为，在抗病毒治疗的前提下，可以参照HCV感染相关冷球蛋白血症的治疗方案，即对于冷球蛋白血症伴肾病范围蛋白尿和（或）快速进展性肾功能衰竭的病人，可尝试联合激素、免疫抑制剂、抗CD20单抗，危重患者甚至采取血浆置换。该病例存在急性肾炎伴肾病综合征、发热和新发紫癜样皮疹等系统性血管炎表现，肾脏病理活动明显，故在恩替卡韦片抗乙肝病毒和长效青霉素驱梅前提下，予甲泼尼龙琥珀酸钠针剂每天40 mg，次日体温即恢复正常，随后尿量增多，浮肿消退，皮疹消退。复查尿蛋白2+，尿红细胞136/ul，血肌酐下降至65 μmol/L，白蛋白上升至33.2 g/L，血红蛋白上升至121 g/L。出院后甲泼尼龙琥珀酸钠片逐渐减量，目前甲泼尼龙琥珀酸钠片每天8 mg。2019年10月17日复查尿蛋白，尿红细胞213/ul，白蛋白43.6 g/L，血肌酐87 μmol/L，血红蛋白130g/L，补体C3 0.54g/L ,补体C4 0.02 g/L,血冷球蛋白阴性，HBV DNA 8.2E+2 IU/ml，肝功能正常。进一步治疗效果目前仍处于随访中。