患者，女，52岁，主因“咳嗽2个月，皮疹伴发热50天，肝功能异常 1个月”于2017年2月9日入院。

患者入院前2个月出现咳嗽、咯少量白痰，伴胸痛、头痛，当地医院诊断为“冠心病”，给予冠心保软胶囊、炎热清片、乳酸司帕沙星片、止咳宝口服，银杏叶成分中成药输液，用药1周后出现颜面部水肿，全身红斑、丘疹，伴瘙痒，持续发热，体温最高40℃，无大汗，肌肉关节痛。入院前1个月就诊于当地三甲医院，查血常规：白细胞（WBC）13.16×10⁹/L，中性粒细胞百分比（Neu%）54.2%，嗜酸性细胞百分比（EO%）9.7%，血红蛋白（Hb）128 g/L，血小板（PLT）372×10⁹/L；生化检查：谷丙转氨酶（ALT）53 U/L，谷草转氨酶（AST）51 U/L，碱性磷酸酶（ALP）69 U/L，总胆红素（TBIL）6.1 μmol/L，给予冠心病二级预防（阿司匹林、波立维、阿托伐他汀、倍他乐克），美平抗感染，开瑞坦、西替利嗪抗过敏治疗，患者症状无改善。随后就诊于沈阳市某三甲医院，诊断为“红皮病”，给予得宝松、头孢呋辛治疗，体温波动在37.0～39.5℃，但皮疹无明显好转，并逐渐出现巩膜黄染，期间查血常规：WBC 7.89×10⁹/L，Neu% 46.9%，EO% 22.7%，Hb 98 g/L， PLT 161×10⁹/L；生化（半个月内的变化）：ALT 260 U/L→400 U/L，AST 293 U/L→564 U/L，转肽酶（GGT）24 U/L→105 U/L，ALP 272 U/L→312 U/L，TBIL 10.4 μmol/L→89.2 μmol/L，直接胆红素（DBIL）6.8 μmol/L→82 μmol/L。

半个月前患者自行出院，院外间断服用布洛芬、盐酸赛庚啶片、西替利嗪、氯雷他定，目前体温已正常10天，双侧颈部、躯干、四肢仍有红色丘疹，对称性分布，伴瘙痒。现为进一步诊治收入我科。自发病来精神差，乏力明显，食欲减退。

无高血压、糖尿病、冠心病，无病毒性肝炎病史及密切接触史，无结核病史及密切接触史，无手术、外伤、血制品输注史，无过敏史。久居原籍，无毒物、粉尘及放射性物质接触史，无吸烟、饮酒史。无家族性遗传病、传染病史，无冠心病早发家族史，无高血压、糖尿病家族史。

体温正常，皮肤黏膜色泽潮红，皮肤干燥伴脱屑，颈部、四肢及躯干可见散在红色斑丘疹，无皮下结节或肿块，左侧颈部可触及肿大淋巴结1枚，约1 cm×1 cm，活动度可，无触痛。右侧腹股沟可触及肿大淋巴结1枚，约1 cm×1 cm，活动度可，无触痛。心、肺、腹及神经系统查体无特殊。

发热、皮疹、淋巴结肿大、肝功能异常待查。

第一次临床讨论：本例患者以发热、皮疹（红斑、丘疹→鲜红变淡红、脱屑，瘙痒→轻度红皮病）、多发淋巴结肿大为主要表现，化验提示肝功能异常（转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高）、嗜酸性粒细胞增多（最高比例达22.7%）、贫血，出现多系统损害的病因是什么？

结合患者病例特点，我们以淋巴结肿大的鉴别诊断为切入点。需重点鉴别感染性疾病（布鲁菌病、结核）、变态反应性疾病（药物热）、恶性肿瘤（淋巴瘤、其他部位肿瘤）、免疫性疾病（结节病、IgG4相关性疾病）等。

1.感染性疾病

（1）布鲁菌病：患者来自牧区，家中喂养牛羊，出现发热、皮疹、淋巴结肿大，需鉴别布鲁菌病。但患者非典型波状热、无大汗、关节疼痛，需进一步完善布氏杆菌抗体、血培养等检查。

（2）结核：患者以咳嗽、咳痰起病，病程中出现发热、淋巴结肿大，需鉴别结核可能，入院后完善血沉、结核菌素试验（PPD），必要时完善淋巴结活检。

2.变态反应性疾病

患者2个月前因咳嗽、咳痰应用抗生素及中成药治疗，用药1周后开始出现皮疹、发热、淋巴结肿大、肝功能异常，考虑药物致敏导致的变态反应性疾病可能。

3.恶性肿瘤

（1）淋巴瘤：淋巴瘤多以发热、淋巴结肿大为主要表现，淋巴瘤浸润肝脏时可出现肝功能异常，入院后完善外周血涂片，外周淋巴结超声，胸腹部CT评价深部淋巴结，必要时考虑淋巴结活检、骨穿检验。

（2）恶性肿瘤淋巴结转移：多发淋巴结肿大需鉴别恶性肿瘤淋巴结转移，入院后完善胸腹部CT寻找原发灶，必要时考虑淋巴结活检。

4.免疫性疾病

（1）结节病：患者有咳嗽、咳痰、皮疹及淋巴结肿大，应鉴别结节病，入院后完善血管紧张素转换酶测定、胸部CT，必要时完善支气管镜、淋巴结活检。

（2）IgG4相关性疾病：IgG4相关性疾病可累及淋巴结、肝脏、皮肤等多系统，入院后完善血清IgG亚类测定，必要时淋巴结活检。

（1）血常规：WBC 4.36×10⁹/L，Neu% 36.5%，EO% 15.1%，Hb 107 g/L，PLT 287×10⁹/L。

（2）生化检查：ALT 105 U/L，AST 118 U/L，GGT 85 U/L，ALP 272 U/L，TBIL 37.7 μmol/L，DBIL 27.9 μmol/L，白蛋白（ALB）34.8 g/L。

（3）凝血功能正常。

（4）病毒学：乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、丙肝病毒抗体（抗-HCV）、甲肝病毒抗体（抗-HAV IgM），戊肝病毒抗体（抗-HEV IgM）、EB病毒抗体（抗-EBV IgM）均阴性。

（5）感染学：肥达反应、外斐反应、布氏杆菌抗体均阴性；降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）正常；血沉34 mm/h；PPD（－）；T淋巴细胞斑点实验（T-SPOT）阴性；痰浓缩查结核杆菌阴性；结核分枝杆菌扩增阴性；痰普通细菌培养阴性。

（6）血清铁蛋白：4129.0 ng/ml。

（7）免疫球蛋白：IgG 24.4 g/L、IgM 1.370 g/L。

（8）自身抗体：抗核抗体、线粒体抗体、ENA抗体、抗肝肾微粒体抗体等均无异常。

（9）肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）66.39 ng/ml，CA19-9 56.10 U/ml↑，CA15-3 39.68 U/ml，神经元特异性烯醇化酶（NSE）：19.06 ng/ml。

（10）血清IgG亚类测定：IgG4正常。

（11）血清IgE：928.70 IU/ml。

（12）混合型过敏原体外检验均阴性。

（13）肝脏弹性和脂肪变测定正常。

（14）腹部超声：肝囊肿，脾大。

（15）浅表淋巴结超声：双侧颈部多发肿大淋巴结，右侧大者约1.7 cm× 0.7 cm，左侧大者约1.5 cm×0.8 cm；双腋窝多发肿大淋巴结，右侧大者约1.7 cm×0.7 cm，左侧大者约1.7 cm×0.7 cm；双侧腹股沟多发扁平状及类圆形淋巴结，右侧类圆形大者约1.0 cm×0.7 cm，扁平状大者约1.5 cm×0.5 cm，左侧类圆形大者约1.0 cm×0.8 cm，扁平状大者约1.9 cm×0.5 cm，皮髓质结构清，血流未见明显异常。

（16）腹部CT（图1-1）：肝脏左叶多发小囊肿，脾大（12 cm×4.9 cm× 11.3 cm），右肾小囊肿，腹膜后及双侧腹股沟区多发淋巴结。

（17）胸部CT（图1-2）：右肺中叶阻塞性肺不张，右肺下叶部分支气管阻塞并阻塞性肺炎，纵隔多发肿大淋巴结，部分坏死可能，需鉴别淋巴结结核、转移肿瘤等，建议进一步检查；双侧腋窝多发肿大淋巴结影，性质待定，建议进一步检查；右肺少许陈旧病变，左肺上叶舌段少许肺组织膨胀不全，可随诊。 

（18）支气管镜检查：气管支气管炎，右中叶外侧段外压性狭窄。

（19）纤支镜分泌物细菌培养阴性，真菌培养阴性，痰浓缩查结核杆菌阴性，普通细菌涂片及染色检查阴性。

（20）皮肤活检（图1-3）：（腹部）表皮角化亢进、角化不全，局灶表皮内可见小灶退变细胞及核碎片聚集，颗粒层变薄，棘层不规则增生，上皮角下延，真皮乳头可见少量淋巴细胞浸润，淋巴细胞分化较好，请结合临床综合考虑。

（21）淋巴结活检（右侧腹股沟）（图1-4）：淋巴结结构存在，淋巴组织增生，窦组织细胞增生，局灶可见色素沉着；免疫组化染色结果：CD3（+），CD20（+），PAX-5（+），Ki67（30%+），CD10（－），BCL-6（+），BCL-2（滤泡－），CD5（+），CD23（+），细胞周期素D1（cyclinD1）（－），CD68（+），S-100（灶状+），结合临床考虑皮病性淋巴结炎可能性大，建议临床随访。 

第二次临床讨论：患者的最终诊断是什么？采取什么治疗方案？

经过完善检查，淋巴结活检病理明确诊断为“皮病性淋巴结炎”。查阅文献，皮病性淋巴结炎是一种继发于皮肤病的局部淋巴结反应增生性疾病，常见于某些全身性皮肤病，如Hebra红糠疹、全身性扁平苔藓、Hebra痒疹、脂溢性皮炎、神经性皮炎和红皮病，临床表现为无痛性或痛性淋巴结肿大，多出现于皮肤病后数周，主要发生于浅表淋巴结，内脏淋巴结少见。可有阵发性皮肤瘙痒，可有嗜酸性细胞升高。皮病性淋巴结炎的组织病理为非特异性炎性反应，淋巴结结构保存，淋巴结滤泡间区增生扩大，增生组织细胞胞质内或细胞间可有黑色素、含铁血黄素和脂质空泡，免疫组化染色示S-100蛋白、CD1 a、Vim及CD68阳性。通过以上文献的学习我们发现，皮病性淋巴结炎可以解释本例患者的红皮病、多发浅表淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞升高，但不能解释患者的发热、肝功能异常、纵隔及腹膜后多发深部淋巴结肿大。

结合患者出现红皮病的病因，通过进一步查阅文献我们最终诊断了“药物超敏综合征”。

静脉复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱保护肝细胞；口服开思亭、仙特明抗过敏；外用曲氮擦剂、艾洛松乳膏、澳能乳膏改善症状；肌注得宝松（1 ml）抗感染、抗过敏。治疗后患者无发热，肝功能恢复正常，皮疹明显好转，瘙痒有所缓解，出院后门诊长期随访。

三、诊疗体会

药物超敏综合征（DHS）又称为药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累、血液学异常为特征的严重全身性药物反应。

引起DHS的致病药物主要是卡马西平和别嘌呤醇，以及苯妥英钠、苯巴比妥等抗惊厥药物，上述药物占致病药物的80%。另外，还有米诺环素、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶、拉莫三嗪、美西律、唑尼沙胺、阿巴卡韦、奈韦拉平等。虽然这些药物没有共同的抗原表位，但具有相同的特征，即能够抑制B细胞分化为免疫球蛋白细胞。

关于DHS诊断标准，迄今广泛应用的为以下两大标准：

（1）日本严重皮肤不良反应研究协会（J-SCAR）于2006年提出的诊断标准：①给予某些药物后出现迟发型发病并迅速扩展为红斑，大多进展为红皮病。②停用致敏药物后症状仍可迁延2周以上。③发热（体温＞38℃）。 ④伴发脏器受累（肝、肾、肺损害等）。⑤至少伴有下列1项血液学改变：A.白细胞升高（＞11×109/L）；B.嗜酸粒细胞百分比或绝对计数升高；C.出现异型淋巴细胞（＞5%）。⑥淋巴结肿大。⑦人类疱疹病毒-6型（HHV-6）再激活。典型的具备以上全项，非典型的具备1～5项。

（2）虽然HHV-6检测在日本广泛开展，但在其他国家地区开展较为局限，因此于2007年进一步提出了Regi SCAR诊断标准：①急性发疹。②与药物相关。③需要住院。④发热（体温＞38℃）。⑤至少两个部位淋巴结肿大。⑥至少1个脏器受累。⑦至少伴有下列1项血液学改变：A.淋巴细胞计数高或低于正常值；B.嗜酸粒细胞计数高于正常值；C.血小板计数低于正常值。前1～3项为必要条件，后4～7项中满足3项。

DHS的治疗主要包括：立即停用可疑致病药物，口服抗组胺类抗过敏药物，局部外用药物进行皮肤护理。糖皮质激素是DHS最主要的治疗药物，对于病情严重者应早期大剂量、短疗程治疗，并适时减量，可以改善患者预后。若伴有肝功能损害或肾功能损害，应同时使用保肝护肾的药物，必要时给予血浆置换治疗，以迅速缓解病情，防止病情恶化，引起多脏器功能衰竭危及生命。对于病情较重的患者，亦可加用丙种球蛋白、血浆置换、抗病毒等治疗。

通过对本例患者的诊治及文献学习，我们认识到药物超敏综合征发病隐匿，潜伏期长，早期临床表现多样，症状不典型，患者往往治疗不及时，死亡率高。该病严重威胁患者的生命安全，要引起临床医生的重视。

中国医学论坛报版权所有