病例介绍

患者男性，40岁，主因“发现肝功能异常3年，腹痛半个月”于2018年5月29日入院。

• 现病史  

患者3年前体检发现肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）在100-120 U/L之间，谷氨酰转肽酶（GGT）130-150 U/L之间]，患者无乏力、纳差、厌油、体重下降等表现。遂于当地医院消化科进一步检查。

上腹部增强CT：早期肝硬化、脾大；生化：ALT 168 U/L，AST 107 U/L，GGT 321 U/L，碱性磷酸酶（ALP） 115 U/L，总胆红素（TBIL） 34 μmol/L，直接胆红素（DBIL） 9.5 μmol/L；血常规：白细胞（WBC）3.33×10⁹/L，血红蛋白（Hb）134 g/L，血小板（PLT）94×10⁹/L；乙肝五项、乙型肝炎病毒（HBV）DNA阴性，铜蓝蛋白正常、抗核抗体（ANA）弱阳性，病因未明，予保肝、降酶等治疗后复查肝功能无明显改善，长期口服复方甘草酸苷、熊去氧胆酸治疗。

1年前，患者就诊于北京协和医院门诊，完善检查提示：自身免疫指标[包括ANA、抗gp210抗体、抗Sp100抗体、抗线粒体抗体、抗线粒体IgG-M2抗体、抗可溶性肝抗原抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞胞质I型抗体，血清IgG、IgA、IgM]阴性、铁代谢指标[包括血清铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、铁蛋白]无异常，血浆游离血红蛋白7.4（0-5）mg/dL；红细胞脆性试验、α-1抗胰蛋白酶正常，外周血涂片：白细胞、红细胞形态正常、血小板减少。此后，患者辗转就诊北京多家三甲医院，肝硬化原因仍不明确，并逐渐出现血小板进行性下降（最低可达35×10⁹/L）。

半个月前，患者无明显诱因出现中、重度持续性脐周绞痛，与进食、体位无关，影响夜间睡眠，伴严重便秘（5-7天排便1次，乳果糖口服通便无效，灌肠有效，排便后腹痛不缓解），患者无恶心、呕吐、呕血、黑便。就诊于上海某三甲医院，完善检查。

生化：ALT 279 U/L，AST 324 U/L，GGT 336 U/L，ALP 177 U/L, TBIL 262 μmol/L ,DBIL 225 μmol/L；血常规：WBC 3.33×10⁹/L，Hb 134 g/L，PLT 94×10⁹/L；凝血功能：凝血酶原活动度（PTA） 65%，D-二聚体正常；腹部增强CT：肝硬化、脾大、门脉高压，少量腹水；立位腹平片：腹部肠管充气扩张伴小液平；铜蓝蛋白、免疫球蛋白、转铁蛋白、血清IgG亚类、乙肝五项无异常。

间断予吗啡肌肉注射、苯巴比妥口服止疼，辅以保肝、利胆治疗，患者仍腹痛持续不缓解，多次查肝功能无改善、总胆红素水平进行性升高，住院期间无发热、呕血、黑便、尿量减少、意识障碍。

入院1周余前我科门诊就诊，完善自身免疫性疾病、遗传代谢病相关检测，结果尚未回报，为进一步诊治住院治疗。现患者自发病以来，否认精神、情绪改变，否认多汗、心动过速、吞咽障碍，精神、进食、睡眠差，10天内体重下降5kg。

• 既往史  

患者37年前起开始出现双足趾、面部、双手皮肤日光照射后，出现皮肤灼热、疼痛，口服“祛痛片”治疗后疼痛好转，随后病变皮肤红肿、结痂，痂脱落后皮肤疼痛好转，周期持续3-4天，残留色素沉着、皮肤变硬。此后患者注意加强防护，每年发作1-2次。

25年前患“肺结核”，异烟肼+利福平抗结核治疗，已治愈。

2015年前每两年一次体检查肝功能、血常规、腹部B超均无异常。无心脏病、高血压、糖尿病病史，无长期大量饮酒史，无中药及保健品服用史。

适龄结婚，育有1子，儿子体健。无家族性遗传病、传染病史，父母非近亲结婚。

• 查体 

体温 37.4℃，脉搏102次/分，呼吸18次/分，血压132/78 mmHg，数次疼痛评分8分（0-10分）。营养不良，强迫体位。皮肤粘膜及巩膜黄染，皮肤干燥、弹性减退，双手皮肤蜡样改变，手背、手指伸侧及桡侧皮肤色素沉着，手掌皮肤正常。口周皮肤纹路加深，牙齿可见点状棕色色素沉着。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率同脉率，律齐，无异常心音、心包摩擦音。腹平坦，无肠型、蠕动波，腹肌紧张，全腹无压痛、反跳痛。肝上界位于第五肋间，肝下界肋下未触及，剑突下2cm可触及，质韧，无压痛。脾脏位于肋下5 cm，无触痛。移动性浊音阴性，肠鸣音弱，2次/分，双下肢无水肿，神经系统查体无异常。

入院分析

患者中年男性，慢性病程，急性加重。根据患者临床表现，整体病程可分为两部分：① 原因不明确的肝功能异常、肝硬化；② 在肝硬化基础上出现的急性、持续性腹痛伴进行性加重的黄疸。故对其分析应从这两个角度进行。

• 肝功能异常、肝硬化原因分析：

遗传代谢性肝病 患者中年男性，自幼年起有突出的日光照射后痛性皮肤损害-红肿、结痂、残留色素沉着。患者起病初期即存在肝硬化、亦提示慢性肝病长期结局。根据“一元论”，幼年起病的典型皮肤损害、慢性肝脏损伤，支持遗传代谢性肝病，尤其是卟啉病。但患者在此病程无典型腹痛，起病以前规律查体未发现肝酶异常，为不支持点。入院后可完善肝穿刺活检、基因检测明确诊断。患者既往无长期输血、院前铜蓝蛋白、血清铁、铁蛋白、α1-抗胰蛋白酶均无异常，故可基本排除肝豆状核变性、原发性/继发性血色病、α1-胰蛋白酶缺乏症。

自身免疫性肝病 患者病程中反复查转氨酶升高，伴GGT轻度升高，病毒性肝炎血清学阴性，2次自身抗体ANA阳性，考虑自身免疫性肝炎不能除外，但患者血清IgG不高，根据自身免疫性肝炎积分系统，需进一步肝活检明确诊断。

药物性肝炎 患者因肢体疼痛间断服用“祛痛片”改善症状，目前药物性肝炎不能除外，但患者服用总量小，不足以解释为肝硬化的原因。

慢性病毒性肝炎  患者慢性病程，发现肝硬化、转氨酶升高3年，伴GGT升高，需考虑慢性病毒性肝炎。但患者无病毒性肝炎家族史，无输血、手术、有创操作史。多次病毒学检查乙肝病毒表面抗原（HBsAg）均为阴性，HBV DNA阴性，抗-HCV阴性，故可除外慢性病毒性肝炎。

肝硬化、腹痛、黄疸病因分析

卟啉病活动 患者入院前腹痛特点突出，为脐周绞痛、急性发作，伴便秘，若卟啉病诊断成立，则需高度考虑该病活动。但患者起病前无精神刺激、饮酒、创伤、饥饿、药物使用等诱因，且既往长期病史中，急性皮肤病变时未合并腹痛，前后疾病特点不一致，不支持该诊断。

肠梗阻  患者具有急性脐周绞痛、便秘、肌紧张、肠鸣音弱，立位腹平片可见小液平，肠梗阻可能性大，患者既往无腹部手术史，腹部增强CT未见明显占位、肠道解剖结构异常。但肝硬化、门脉高压基础下，可能存在肠壁淤血、水肿导致的肠腔狭窄。另外，患者因腹痛不能进食，因电解质紊乱导致的麻痹性肠梗阻亦不能除外。

门脉血栓/肠系膜血栓  患者肝硬化、脾大、门脉高压，无诱因出现急性腹痛，与进食、体位均无相关，需警惕门脉、肠系膜血栓形成。但患者无便血，排便后腹痛不缓解，D-二聚体无升高，腹部增强CT未见门脉、肠系膜动脉内血管内充盈缺损，考虑该诊断可能性小。

自发性细菌性腹膜炎  患者存在肝硬化、腹水，短期内出现腹痛、查体腹肌紧张、肠鸣音弱，需考虑自发性细菌性腹膜炎，但患者无发热、体重增加、腹围进行性增加，考虑该诊断可能性小，可查腹水化验鉴别。

肝窦阻塞综合征  患者表现为急性腹痛、黄疸、少量腹水，需考虑肝窦阻塞综合征可能，但该病常发生于吡咯生物碱类药物服用、骨髓移植术后，患者无类似病史，且腹部影像学未提示肝静脉纤细、狭窄，考虑该诊断可能性小，可进一步肝活检明确诊断。

入院后进一步检查

血常规：WBC 6.52×10⁹/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）81.8%，红细胞计数（RBC）3.59×10¹²/L ，HB 98 g/L，PLT 68×10⁹/L，红细胞压积27.8%（正常值40%-50%），平均红细胞体积77.4fL（正常值80-100 fL），平均红细胞血红蛋白浓度 353 g/L（正常值316-354 g/L），网织红细胞百分比5.39%（正常值0.5-1.5%）。

尿常规：尿胆红素3+，余无异常。

便常规+潜血：无异常。

生化：ALT 321 U/L，AST 377 U/L，GGT 266 U/L，ALP 159 U/L,白蛋白（Alb）35.1 g/L，钾（K）3.32 mmol/L，TBIL 492.9 μmol/L，DBIL 377.5 μmol/L。

凝血功能：凝血酶原时间14.9 s（正常值 9.4-12.5），凝血酶原活动度64%（正常值70%-120%），纤维蛋白原、活化部分凝血时间、D-二聚体正常。

C-反应蛋白（CRP）20.59 mg/L（正常值＜8 mg/L）；红细胞沉降率（ESR）33 mm/h（正常值＜15 mm/h）；降钙素原（PCT）1.22 ng/mL（正常值＜0.5 ng/mL）。

微量电解质：血清锌8.11 μmol/L（正常值10.7-17.7 μmol/L），血清镁、血清铜、血钙、血清铁正常。

自身抗体谱：阴性。

血浆游离血红蛋白：7.3 mg/dL（正常值0-5 mg/dL）。

HBsAg、抗-HCV阴性，抗巨细胞病毒抗体、抗EB病毒抗体、EBV DNA阴性。

（北京协和医院）尿卟啉：弱阳性；红细胞游离原卟啉：55.2ug/gHb（正常值0-4.7μg/gHb）；尿卟啉原：阴性；

基因检测：该患者在红细胞生成性原卟啉病（EPP）相关亚铁螯合酶FECH基因存在基因突变。

腹部盆腔增强CT：肝硬化，门脉高压，脾大，脾静脉、食道胃底静脉曲张，腹水；胆囊壁、结直肠肠壁水肿，考虑门脉高压静脉回流受阻所致可能；胆囊结石。

立位腹平片：腹部部分肠管积气，伴多发小液平。

因患者黄疸水平高，为肝穿刺相对禁忌证，故住院期间未给予肝穿刺病理活检。

图1 患者入院后腹部影像学表现：图A，第2天，腹部腹部肠管散在积气；图B ，第12天，腹部部分肠管积气伴多发小液平；图C ，第16天，结直肠肠壁水肿，考虑门脉高压静脉回流受阻所致可能；图D ，第18天，结直肠肠壁水肿范围较前缩小

诊疗经过及转归

患者具有幼年起病的光过敏性皮肤损害，转氨酶升高、肝硬化，红细胞游离原卟啉水平升高，EPP相关亚铁螯合酶FECH基因突变，综合考虑，红细胞生成性原卟啉病诊断明确。根据EPP疾病特点及患者既往和此次发病特点不同，入院后腹部增强CT示结肠肠壁水肿，立位腹平片可见肠道气液平，考虑腹痛原因为肝硬化门脉高压、肠道淤血水肿形成肠梗阻导致。

入院后给予患者心电监护，嘱患者避免光线刺激；予头孢哌酮/舒巴坦3g（q8h）、奥硝唑0.5 g（q12h）抗感染。在入院后第3天予胃肠减压、禁食水、肠外营养、10%高糖3000-4000mL，qd热量支持；奥曲肽0.1 mg（q8h）皮下注射，卡维地洛6.5 mg（qd）鼻饲降低门脉压力。因患者置入胃管初期不能耐受，反复胃管脱出，引流效果不佳，在患者逐渐耐受胃肠减压后，从入院后第10天起，患者腹痛逐渐改善、消失，数字疼痛评分降低为3分，在第12天复查立位腹平片气液平消失，第18天复查腹部CT肠道水肿范围明显减小。

图2 患者诊疗经过以及肝酶、胆红素、疼痛评分变化

患者病程中胆红素波动性进展，考虑与原发病活动、肝损伤加重相关。在腹痛改善后尽快恢复高热量、高糖饮食，同时复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱保肝、降酶，熊去氧胆酸250 mg，tid鼻饲改善胆汁淤积；西咪替丁200 mg（tid）控制原发病，同时间断新鲜冰冻血浆输注、血浆置换、胆红素吸附治疗，高胆红素血症仍无明显改善。患者肝硬化失代偿期，Child C级，终末期肝病模型（MELD）评分25分。终末期肝病有肝移植指征，于07月1日转往外院等待肝移植治疗。 

讨论

卟啉病，又称为紫质病，由血红素生物合成途径中特异酶活性缺乏，引起卟啉或其前体物质浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类疾病。其发病率极低，约为5-10/10万人。在非洲十分罕见，与白种人相比，东亚人更常见。

与人类血红素合成有关的卟啉色素包括尿卟啉、粪卟啉和原卟啉。原卟啉与铁结合便形成血红素。合成血红素所需的酶主要存在于幼稚红细胞和肝细胞。血红素的生物合成过程需要8种不同酶的催化作用。除第一步δ-氨基-r-酮戊酸（ALA）合成酶外，其他步骤任何酶的缺乏均可导致不同类型的卟啉病。

红细胞生成性原卟啉病（EPP，OMIM：177000），是卟啉病的一种亚型，由于染色体18q21.3-22区域基因异常，导致血红素合成途径最后一种酶-亚铁螯合酶（FECH）完全或部分缺乏。该酶的主要功能是在亚铁分子的参与下，催化原卟啉IX转变为血红素。EPP患者FECH的活性仅为正常人的10-25%。FECH的缺乏或活性降低，将导致过多的原卟啉在红细胞、血浆、皮肤及肝脏内积聚。临床上，主要表现为日光照射性皮损、肝功能异常，无腹痛表现。本病发病率为1:20 0000-1:75 000。

EPP的皮肤损害常于3-5岁日晒后发病，临床特点是曝光部位日晒后5-30 min后出现急性灼痛性光敏感伴有红斑和肿胀等症状，继而糜烂结痂，留有瘢痕和色素沉着。口周有放射状萎缩性纹理称为假性皲裂。反复日晒部位如手背、关节骨突部位皮纹加深，呈蜡样增厚。

EPP的肝病，即为原卟啉性肝病，是一种胆汁淤积性肝病，是EPP最严重的并发症，可出现于5-20%患者中。由于原卟啉为脂溶性，需从肝脏中通过胆汁排泄到肠道，当其过量在肝脏积累时，引起胆汁排泌障碍，肝内原卟啉混合胆汁淤积、微胆栓形成。肝脏大体观为黑色，病理检查提示多量棕黄色至棕褐色泥沙状块状物质沉积于肝细胞、Kuffer细胞、肝窦及微胆管内，伴微胆栓形成；偏光显微镜显示特征性红色双折光及马耳他十字。EPP的肝脏损伤程度不同，包括轻度的肝细胞肿胀变性、进展性的肝脏疾病，甚至肝纤维化、肝硬化等终末期肝病。Anstey等人报道，约有3%的患者会出现不可逆的胆汁淤积性肝功能衰竭，需要肝移植治疗，移植过程中需要采用严格的滤光措施，滤去400-410 mm波长的光，并做好脏器保护。

作为一种罕见的遗传代谢性疾病，目前EPP尚无根治的有效方法。

首先应以预防危险因素为基础措施。保护皮肤，避免光照，可服用β-胡萝卜素。目前已研发出α-促黑素细胞激素的合成类似物，阿法诺肽（Afamelanotide），其通过增加黑色素生成并减少自由基生成和细胞因子生成，增加皮肤色素沉着，增加EPP患者对日光的耐受，其应用已在欧洲获批。其次，应避免可能诱发或加重病情的因素，如酒精、雌激素以及巴比妥类药物，在止疼治疗中，吗啡和芬太尼是安全的。医师在处方所有药物时均需明确，药物对卟啉病患者是否安全，具体可参照用药网站（和）。

对于肝病严重及快速进展者，目前综述的治疗方案主要根据EPP的致病机制进行（表1）。除此以外，亦有文献报道西咪替丁可降低患者TBIL及血浆中原卟啉水平。在本例患者中，我们先后给予患者高糖输注、UDCA、西咪替丁治疗，并联合血浆置换、胆红素吸附治疗，同时加强保肝、抗感染治疗，胆红素水平仍改善不显著，最终需肝移植改善肝功能。但肝移植仅可改善肝脏功能，不能减少骨髓中原卟啉来源，文献报道认为肝移植后联合骨髓移植可能为适合方案。

在临床工作中，我们需要提高对卟啉病这种罕见病的认识，对于EPP一级亲属，需加强基因检测和遗传咨询。已确诊的EPP患者，应接受至少每年1次的肝功能、血常规、血浆卟啉化合物水平的监测，并做好日光防护。医师处方前需核查所用药物对该类患者是否安全。对于出现严重肝病患者，应评估肝移植指征，必要时可肝移植联合骨髓移植序贯治疗。

表1 红细胞生成性原卟啉病的治疗方案及机制

本例患者具有典型的光过敏性皮肤损害、肝功能异常。红细胞内游离原卟啉升高，基因检测可见明确的FECH基因突变，在排除其他病因后EPP诊断成立。随着肝损伤和胆汁排泄受损的进展，血浆、红细胞和肝脏中原卟啉水平增加，进而引起更严重的光敏反应及进一步肝脏损伤。肝硬化脾功能亢进缩短了红细胞寿命，从而刺激红细胞生成，进一步使骨髓原卟啉过度生成增加，因此肝病恶化和原卟啉产生和滞留增加，造成恶性循环，这可能是本例患者短期内出现黄疸快速进展的原因。从发病率和疾病严重程度上来讲，本病例在EPP中属罕见且重症病例。

值得一提的是，在本例患者既往病史中，EPP急性发作期仅表现为光敏性皮肤损害、肝功能异常，从未出现过腹痛。结合本病临床特点及患者既往表现，入院后腹盆腔CT提示门脉高压、结肠淤血水肿，经禁食水、胃肠减压、降低门脉压力治疗后腹痛改善，综合考虑，腹痛原因与EPP活动无关，而与肝硬化门脉高压、肠道淤血水肿、假性肠梗阻相关。这提示我们，在卟啉病患者出现腹痛时，需要根据不同疾病亚类的不同临床特点、患者合并症情况综合分析原因，不可以偏概全地用卟啉病固有腹痛的特点来解释病情，可能会贻误病情。

（本文原载于中国医学论坛报2019年5月16日D1~D2版，如需转载，请联系授权）