间质性肺疾病（ILD）是一组具有相似临床影像和病理特征的弥漫性肺间质病，近年来其发病率和患病率在全球范围内呈持续上升趋势，已成为严重威胁公共健康的重要慢性肺部疾病之一。

根据全球疾病负担（GBD）研究数据，2019年全球约有470万人患有ILD和肺结节病[包括特发性肺纤维化（IPF）]，导致了超过16.9万人死亡，死亡率自1990年以来上升了23.4%。在美国，IPF是已知ILD分类中最常见且最具危害性的一种类型，估算其年度累积患病率（65岁以上）从2001年202.2例/每10万人稳步增加到2011年的494.5例/每10万人，呈现随年龄增长而患病率显著上升的趋势。我国亦呈明显上升态势。2018年的研究报道，2000年我国呼吸与危重症医学科住院患者中ILD占比仅为2.8%，至2012年已增至10.5%。2012年之后，这种变化趋势有增无减，相关研究显示，我国ILD患者人数超过72万，这给我们带来了较大的医疗支出和社会负担。由于ILD的病因复杂及难以明确、早期症状隐匿、治疗手段有限，尤其是不明原因的IPF，其诊治一直面临“理论困局”。因此，ILD的防控和精准干预仍面临巨大挑战，亟须从基础机制出发寻找突破口。

长期以来，关于ILD的发病机制，国内外学界多以“肺泡上皮细胞受损”理论为主导。但是，全肺均有肺泡分布，无法解释疾病为何更常发生于“胸膜下区”这一特定部位。

随着基础研究技术的进步，尤其是细胞示踪、基因调控和三维成像等手段的应用，研究者逐步将视角从肺泡拓展至肺外围结构，胸膜的研究由此受到关注。

胸膜是在肺组织外围的一层极薄的组织，可分为紧贴肺脏的脏层胸膜、与贴胸壁的壁层胸膜，而且两层胸膜形成潜在的腔隙，即为胸膜腔。正常情况下，胸膜主要由单一的胸膜间皮细胞附以少量细胞外基质而成。在受到损伤因子作用后，胸膜间皮细胞的变化如何，值得关注。澳大利亚、法国、美国等国家的学者陆续报道了胸膜间皮细胞在某些肺部病理状态中可发生表型转换，并与纤维化进展相关联，例如间皮-间充质转化（MMT）。然而，系统性研究仍较为稀缺，尤其缺乏针对胸膜下区病变与胸膜细胞功能之间关联的实验证据。为此，我国马万里教授团队开展了持续20年的系统研究，从胸膜视角出发，揭示了胸膜间皮细胞在ILD发病中的作用，推动了该疾病的理论更新。

从临床标本的研究发现，在最经典的间质性肺炎/肺纤维化疾病（IPF）患者肺中，观察到了大量迁移入肺部的胸膜间皮细胞，并首次证实了钙蛋白酶在调控胸膜间皮细胞迁移中的关键作用。研究还发现，通过提高微小RNA（miR）-18a-5p的水平，从而抑制Ⅱ型转化生长因子-β（TGF-β）受体的表达，可以减轻胸膜下肺纤维化，为胸膜下间质性肺炎、肺纤维化的治疗提供了精确的靶点。因此，在博来霉素等有害刺激作用下，诱导胸膜间皮细胞发生MMT，并向肺内胸膜下区迁移，分泌大量细胞外基质，构成纤维化病灶的重要来源。该机制相关论文发表在《分子治疗》（Mol Ther）《细胞生理学杂志》（J Cell Physiol）等国际权威期刊上，相关成果不仅填补了我国胸膜在ILD发病机制中“从边缘到核心”的研究空白，也获得国际同行认可。

胸膜间皮细胞相较于肺实质细胞对炎症因子及理化刺激（如香烟烟雾）更加敏感。在模拟香烟暴露的环境中发现，胸膜间皮细胞在烟雾刺激下更易激活TGF-β1/Smad2/3和PI3K/Akt通路，显著诱导细胞迁移、胶原合成与增殖，促进纤维化。动物实验证实，吸入香烟烟雾可加重博来霉素诱导的肺纤维化，尤以胸膜下区病变最为显著，提示胸膜细胞对环境毒物的应答可能是加重ILD病情的关键环节。与此同时，在以结核性胸膜炎为代表的“胸膜主累及疾病”中发现，在炎症与理化刺激下，胸膜间皮细胞可发生原位增殖、细胞极性改变和间质表型转化，并大量合成细胞外基质，富含丝氨酸-精氨酸剪接因子6（SRSF6）、miR-4739/骨形成蛋白7（BMP7）、极性相关分子1（Lgl1）及白介素（IL）-10等在其中起重要作用。

在传统解剖学观点中，胸膜被视为一层被动的力学保护结构，主要功能为润滑与缓冲。然而，近年来的研究表明，尤其是由单层间皮细胞构成的脏层胸膜，在维持“肺-胸腔”稳态方面不仅具备物理屏障功能，更是多细胞合作、免疫感应与信号传导的重要平台。

马万里教授团队观察到，在肺纤维化模型及IPF患者中，胸膜间皮细胞与活化的成纤维细胞在胸膜下区交错分布。二者间存在双向信号互作：一方面，间皮细胞可通过TGF-β等信号促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞；另一方面，成纤维细胞亦可反过来诱导胸膜间皮细胞发生MMT，加强纤维化效应。

除了成纤维细胞外，免疫细胞也在肺纤维化中发挥作用。由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）大流行对血管紧张素转化酶2（AEC2）和募集的免疫细胞造成损伤，导致细胞因子风暴并导致肺纤维化。此外，肺纤维化不仅发生在SARS-CoV-2感染期间，还发生在出院后的恢复阶段。尽管促炎因子的过量产生目前被认为是SARS-CoV-2诱导的肺纤维化的主要原因，但具体的分子机制在很大程度上仍然未知。胸膜间皮细胞本身能激活炎症信号通路，并通过旁分泌效应作用于巨噬细胞、CD8＋组织驻留记忆T细胞和成纤维细胞等，构建起一个以胸膜为核心的“炎症放大回路”。这一过程不仅导致局灶性炎症的持续存在，还促使炎症向更广泛肺间质扩展，加剧肺组织重塑。

马万里教授团队进一步观察到，胸膜间皮细胞在机械应激、氧化应激或病原刺激下，发生连接蛋白表达下降、细胞极性丧失，导致屏障功能受损、胸膜通透性增加。研究发现，蛋白酶激活受体（PAR）-3A蛋白被PAR-6B取代后，细胞极性控制失衡，胸膜间皮细胞结构与功能紊乱，细胞外基质过度沉积，为纤维化进展创造条件。

综上所述，胸膜间皮细胞并非肺外围的“静默旁观者”，而是炎症-纤维化发生与扩散的核心调控节点。其屏障稳定性、极性维持能力及信号活性水平，在ILD等疾病的发生、演进过程中扮演关键角色。