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1.肝硬化合并糖尿病的临床分型？
答：NAFLD相关肝硬化合并T2DM，肝源性糖尿病，肝硬化合并T2DM，肝硬化合并特殊类型糖尿病。
2.肝硬化合并2型糖尿病与肝源性糖尿病的比较
慢性肝病合并糖尿病如何使用
DPP4抑制剂和GLP-1受体激动剂？
作者：杨震
2型糖尿病(T2DM)和慢性肝病是两种常见的慢性疾病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是当前慢性肝病的主要病因，NAFLD和T2DM互为因果，合并T2DM的NAFLD患者肝硬化发病率显著增高。肝硬化合并糖尿病患者与普通T2DM患者临床特征有较大差异，因此降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP4i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是临床上常用的降糖药物，这两类药物都是基于肠促胰素在维持糖代谢稳定中的作用研发，作用机制有所不同。本文总结了这两种药物的作用机制及临床疗效，在慢性肝病这类特殊人群中的使用。
药物作用机制
DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂都是基于肠促胰素效应研发的药物。肠促胰素效应指的是口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促胰岛素。目前已发现的肠促胰岛素有两种：胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），二者皆增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而增强肠促胰岛素效应。GLP-1和GIP在体内很快被DPP-4降解而失活，其中内皮源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥重要作用，DPP-4抑制剂抑制DPP-4，可是内源性活性GLP-1水平升高2~3倍，增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并增强了葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用，从而改善高血糖。
GLP-1受体激动剂通过模拟GLP-1激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用。GLP-1受体激动剂还能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。
药物分类及作用疗效
DPP-4抑制剂的临床应用近年来不断增加，其在指南中的地位也日益重要。目前在我国上市的DPP-4i为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。
DPP-4i既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。在我国T2DM患者中的临床研究结果显示，去除安慰剂效应后，DPP-4i约能使空腹血糖降低0.5~1.0 mmol/L，餐后2h血糖降低2.0~3.0 mmol/L，HbA1c降低0.4%~0.9%。其降糖效果与基线HbA1c有关，基线HbA1c水平越高，降低血糖和HbA1c的绝对幅度越大。
这五种DPP-4i降低血糖的疗效相似，单独使用不增加低血糖风险。DPP-4i对体重的作用为中性。
GLP-1受体激动剂是近年来研发的一种新型降糖药物，不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖风险小，同时兼具减重、降压和改善血脂谱等作用。
根据药代动力学特征，GLP-1受体激动剂可分为短效，长效和超长效制剂。
GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用，有效改善空腹及餐2 h血糖，降低HbA1c，降低体重。口服降糖药二甲双胍和( 或)磺脲类治疗失效后，加用GLP-1RA可进一步改善血糖。
伴有T2DM的超重或肥胖成人，司美格鲁肽每周1次皮下注射2.4 mg 治疗68周，平均减重9.5%。利拉鲁肽每天1次皮下注射3.0 mg，治疗20周，可使体质量平均降低5.25 kg。目前证据表明，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽均具有心血管和肾脏保护作用。
GLP-1RA的主要不良反应为轻~中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延长，不良反应逐渐减轻。
慢性肝病人群中的临床应用
如何在慢性肝病这一特殊人群中正确使用该类药物，2002版的《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》给出了明确提示。
DPP-4i主要通过肾脏排泄，在肝功能损伤时，各种DPP-4i的药代动力学虽然都会发生一定程度的变化，但是利格列汀、沙格列汀在肝功能损伤时无需调整剂量。而西格列汀和阿格列汀在轻中度肝功能损伤时无须调整剂量，但在严重肝功能损伤患者中应用经验不足。阿格列汀有诱发肝酶升高和肝功能衰竭的报道，肝功能生化指标异常的患者应谨慎使用阿格列汀。肝功能不全或治疗前血清转氨酶＞3倍正常值上限或持续升高的患者不宜使用维格列汀。
来自中国台湾地区的研究显示，DPP-4i与合并糖尿病的代偿期肝硬化患者的全因死亡率、HCC和主要心血管事件风险增加无关，但可能增加肝硬化失代偿、食管胃静脉曲张破裂出血和肝功能衰竭的发生风险，其中西格列汀是该研究中使用最多的DPP-4i。
肝脏不是GLP-1RA清除的主要器官。艾塞那肽主要由肾脏排出，利拉鲁肽和度拉糖肽则通过DPP-4在体内完全降解。利拉鲁肽和司美格鲁肽在肝功能损伤患者中药代动力学无明显变化，至今尚无肝毒性的报道。
与肝功能正常的受试者相比，度拉糖肽在轻度、中度和重度肝功能损伤患者中全身暴露量分别减少23%、33%和21%。由于缺乏安全性数据，目前建议利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可应用于肝功能良好和轻度损伤的患者，并可谨慎用于肝功能中度损伤患者。
艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝功能损伤患者。所有GLP-1RA禁用于严重肝功能损伤的肝硬化患者。由于存在胃肠道功能紊乱和营养不良的风险，建议肝硬化患者在使用GLP-1RA之前和4周后进行营养评估，有严重的胃肠道不良反应时应停止用药。
利拉鲁肽和司美格鲁肽具有显著的减重作用，合并营养不良的肝硬化患者应谨慎使用。
指南推荐意见
1.利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能损伤患者中无需调整剂量，西格列汀和阿格列汀可以用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，而维格列汀仅用于肝功能良好的肝硬化患者。
2.利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或肝功能轻度损伤的肝硬化患者，肝功能中度损伤者需要谨慎应用这些药物。不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化患者糖尿病的治疗。
杨震
上海交通大学附属新华医院内分泌科
医学博士 副主任医师 硕士研究生导师
1.哪些患者不能使用GLP-1受体激动剂？
2.慢性肝病患者是否可以使用司美格鲁肽？
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