囊性纤维化（CF）是高加索人常见的常染色体隐性遗传病之一，由CFTR基因的双等位基因变异导致。中国CF患者罕见，于2018年被列入中国首批罕见病目录。近年来，CF在中国逐步被认识，中国近10年诊断的CF患者数超过了之前30年总和的2.5倍，预计总人数超过2万例。然而，由于对疾病认识不足以及汗液测定等诊断方法尚未普及，中国CF患者的漏诊情况仍不少见，其诊治亦缺乏规范化的推荐意见。囊性纤维化诊治中国专家共识编写组在充分收集意见、查阅文献、多次讨论的基础上，于2023年4月在《中华结核和呼吸杂志》正式发布《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版）》（以下简称《共识》）。《中国医学论坛报》特别邀请《共识》通讯作者、北京协和医院呼吸与危重症医学科田欣伦教授撰写解读文章，以期为CF领域的医学研究和诊疗提供更深入的了解以及更全面的指导。

作者：北京协和医院呼吸与危重症医学科 田欣伦 周王继

与欧美的高发病率（约为1/2000～3000，基因携带频率约1/29）不同，CF在中国属于罕见病，目前报道的中国CF患者约200例，尚无基于人群调查的患病率报道。根据基因库数据预测，中国CF基因携带频率为1/167～190之间，患病率约为12万分之一，考虑到上述数据存在一定选择性偏倚和样本量不足的缺陷，以及中国存在一定比例的CFTR基因大片段缺失或重复事件未纳入以上预测，估测中国有超过2万名CF患者。

CFTR基因变异会影响CFTR蛋白的结构或功能，导致跨上皮Cl^-、HCO₃^-转运异常，累及汗腺、气道、胃肠道、胰腺和输精管等多种组织和器官，形成多器官受累的典型CF临床表现。

CF患者常表现为自幼年起反复喘息和频繁肺部感染，并逐渐出现持续性咳嗽。常同时合并鼻窦炎和鼻息肉。少数患者可发生自发性气胸和大量咯血。查体可见桶状胸和杵状指。随年龄增长，阻塞性通气功能障碍常见。胸部CT可见空气滞留、黏液堵塞、通气不均匀，并逐渐出现支气管扩张。铜绿假单胞菌（PA）是最常分离到的呼吸道病原体，总分离率为72%～78.0%；其次为金黄色葡萄球菌，分离率30.7%～32.2%。CF患者较少出现侵袭性真菌病，但变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）常见，中国CF的ABPA发生率为17.7%～21.1%。此外，CF幼儿发生阻塞性睡眠呼吸暂停的风险高于同龄健康儿童。CF晚期慢性肺病可伴发肺动脉高压，后者与肺病严重程度相关。终末期肺病是CF患者的主要死因，占我国CF死亡病例的61.5%，死亡年龄94天～24岁不等。

中国CF患者消化系统受累比例可能低于欧美患者。胰腺外分泌功能不全（PI）是CF最常见的消化系统并发症，表现为脂肪泻、营养不良和脂溶性维生素缺乏，婴幼儿起病可出现生长缓慢或营养不良。其他常见非特有的表现包括胃食管反流病（GERD）和便秘，特异性临床表现包括胎粪性肠梗阻、远端肠梗阻综合征和CF相关肝病等；少见的消化系统异常包括胆石症、新生儿胆汁淤积和直肠脱垂等。

糖尿病是CF最常见的内分泌系统表现，约20%的青少年患者及40%～50%的成人患者发生糖代谢异常，患者多无明显症状，随着糖耐量恶化逐渐出现空腹高血糖。CF患者也常发生骨代谢异常，表现为骨质疏松或骨量减少。此外，少数CF患者还可能伴有生长激素缺乏、男性性腺功能减退等内分泌异常。CF患者可出现低钠、低钾血症和代谢性碱中毒等电解质紊乱，特别是在2.5岁以下的婴幼儿更加常见。部分CF患者以电解质紊乱为首发表现，需要与巴特综合征相鉴别。

CF的男性生殖系统典型表现为先天性双侧输精管缺如（CBAVD）。超过95%的高加索男性CF患者合并CBAVD，中国绝大部分CBAVD为单独发生，无CF表现。CBAVD患者男性第二性征正常，但由于缺乏输精管，精子不能排出，造成生育困难。女性CF患者的生育能力比健康人低。

结合上述常见典型CF临床表现，《共识》推荐出现以下情况且无其他明确病因时，应警惕CF，包括：有CF家族史；婴幼儿起病的反复下呼吸道感染，特别是呼吸道病原学检测到PA、金黄色葡萄球菌；慢性鼻窦炎，幼年出现鼻息肉；胸部CT异常，如气体潴留、支气管扩张（上叶为著）等；胎粪排出延迟或胎粪性肠梗阻；胰腺外分泌功能不全；假性巴特综合征；男性输精管缺如；年轻支气管扩张患者出现杵状指。

《共识》主要提出以下辅助检查，用于指导CF患者疾病诊断或病情评估。

汗液氯离子检测是CF临床诊断的金标准，其结果不受年龄增长或呼吸道感染等影响，可以反映CFTR蛋白的功能活性。由于中国CF患者与高加索患者的CFTR变异谱区别大，中国患者的基因变异常难以确定为致病变异，故仅依靠基因检测及临床特征诊断CF可能会导致漏诊，因此应尽量争取进行汗液氯离子检测。

结果解读：如有CF特征性临床表现或CF家族史，汗液氯离子浓度≥60mmol/L，可诊断CF；两次测量汗液氯离子浓度为30～59mmol/L时，需结合基因变异情况；汗液氯离子浓度≤29mmol/L，可基本除外CF。

CFTR的双等位基因致病变异是CF的确诊依据，在CF诊治中占有重要的地位。在中国等CF相对罕见的国家，基因检测可以帮助实现CF的早期诊断，减少不良预后。同时，明确患者基因型有利于针对特定变异实施靶向治疗。

结果解读：如有CF特征性临床表现或CF家族史，双等位基因上存在2个CF致病变异，可诊断CF；存在CFTR意义未明变异，且汗液氯离子浓度、肠道电流检测或鼻黏膜电位差等测试提示CFTR功能异常，可诊断为CF。

胸部CT是CF患者肺部疾病早期敏感的检测手段，适合低龄患者，并可评价肺部疾病的进展。CF的胸部CT影像表现可包括以双肺上叶为主的支气管扩张、支气管管壁增厚、支气管管腔黏液栓、小叶中心结节及空气潴留、肺大疱和肺气肿、小叶内和小叶间间隔增厚、肺不张和实变等。

CF的胰腺疾病影像学表现缺乏特异性，但可评估病变程度和范围。胰腺脂肪化是CT及MRI最常见的胰腺异常表现。急、慢性胰腺炎的影像表现与一般人群相同。胰腺囊肿及胰腺囊肿症在超声、CT和MRI均中显示良好，尤其是MRI。

超声为CF肝脏疾病的首选检查方式，典型表现包括肝脏脂肪变性、肝硬化、门脉高压等。CT和超声对于胆管评估不敏感，可通过内镜、经皮或MR胆管造影进行评估，典型表现包括肝内胆管串珠样狭窄或扩张；胆总管弥漫性或局灶性狭窄；肝内外胆管结石等。

由于CF的组织病理表现在光学显微镜细胞水平缺乏特异性，故对拟诊CF患者不建议首选病理组织学检查。

CF患者自确诊起须终身治疗，《共识》推荐对CF患者采取多学科团队的综合治疗，包括气道廓清、抗炎治疗、预防和根除感染在内的慢性肺病长期管理，胰腺替代治疗，营养和康复等全方位的管理策略。

气道廓清治疗（ACTs）长期以来被认为是CF治疗中最基本的工具，被推荐给所有CF患者，其在增加黏液排出方面具有短期效果，但尚缺乏长期效应（如提高生存率或生活质量等）的证据。目前并没有证据支持某一种技术优于其他，应在考虑患者年龄、使用偏好、疾病严重程度、舒适性、便利性、成本等因素后，选择最符合患者需求的气道廓清技术，并随患者发育阶段、肺部症状、肺功能等进行个性化调整。

推荐CF患者摄入能量按同等生理条件下健康人群能量需要的110%～200%给予，并保持充足蛋白质、适宜脂肪、电解质及脂溶性维生素等摄入。

长期使用（6个月以上）大环内酯类药物能减少CF患者的肺部急性加重频率，延缓部分患者肺功能恶化速度，尤其适用于合并PA感染或定植的CF患者。建议在使用前筛查非结核分枝杆菌，长期使用需要监测QT间期、听力和非结核分枝杆菌感染等。该治疗有潜在增加大环内酯类耐药风险，需要临床医生权衡利弊使用。

CF患者痰培养阳性提示感染或慢性定植可能，需复检以排除口咽菌污染可能，更可靠的标准为支气管刷取分泌物或肺泡灌洗液中检测到PA。在确定为慢性定植前至少应3月评估1次，间隔3个月两次及以上培养到PA。

急性PA感染患者以根除PA为目的，慢性定植无需根除，以减少菌荷及改善症状为主要目的。建议早期足量应用敏感抗生素，针对不同患者个性化选择雾化吸入、口服、静脉给药等方式，必要时可联合用药。

对于合并PA感染的CF患者推荐吸入抗生素治疗，能改善CF患者的呼吸道症状评分、肺功能及降低患者的痰菌密度，且表现出良好的耐受性。

胰酶替代治疗能改善大多数CF患者胰腺功能不全相关的粪便脂肪吸收，餐前或餐后服用的疗效比较尚不明确。

在出现以下12种症状或体征中任何4种时，需警惕CF肺部急性加重：痰液增多；新出现的咯血或咯血增多；咳嗽加重；呼吸困难加重；不适、乏力或嗜睡；体温超过38℃；厌食或体重减轻；鼻窦疼痛或压痛；鼻窦分泌物增多；新增胸部体征；FEV1较以前下降≥10%；提示肺部感染的影像学变化。

在CF患者肺部急性加重期，建议强化执行非抗微生物治疗，包括物理治疗、吸入高渗盐水、阿法链道酶或甘露醇等，也建议患者增加气道廓清的频率。同时应选用具有抗PA活性的抗菌药物经验性治疗，根据细菌培养和药物敏感性试验的结果调整方案。现有研究表明，针对成年CF患者出现肺部急性加重，延长至21天的抗菌药物疗效并不优于10天和14天的疗效，故不推荐21天的长疗程抗感染治疗。

CF合并ABPA患者免疫球蛋白E水平升高，同时出现肺功能和（或）肺部症状恶化，或影像学提示胸部新浸润灶，建议进行药物治疗。无糖皮质激素使用禁忌的CF患者，在ABPA加重时推荐使用糖皮质激素。如果患者出现对糖皮质激素的反应不佳、ABPA复发、皮质类固醇依赖或皮质类固醇毒性等情况，应添加伊曲康唑治疗。

CF患者在经过最佳内科治疗后仍无法改善，且出现以下情况时，可进行肺移植评估： FEV1＜30%预计值；FEV1＜40%预计值（儿童＜50%预计值），并出现以下情况：6分钟步行距离＜400米；PaCO₂＞50mmHg；静息或活动后低氧；心脏彩超测量的肺动脉压力＞50mmHg或右心功能不全；积极补充营养状态仍持续恶化；每年两次需要静脉抗生素治疗的急性加重；需要行支气管动脉栓塞术的大咯血（＞240ml）；出现气胸；FEV1＜50%预计值且肺功能快速下降或症状快速恶化；出现需要正压机械通气的急性加重。

为延缓病情进展、预防并发症的出现，CF患者应进行规律随访。建议成人CF患者每3～6个月随访一次，儿童应适当增加随访频率，婴儿期建议每月随访。随访内容包括对呼吸系统、肠道吸收及营养状态、CF相关肝胆疾病、CF相关糖尿病、心理状态及其他并发症等多方面进行评估。

推荐CF住院及门诊患者根据微生物携带状态分开就诊；CF患者及其接触者做好手卫生，在医疗机构佩戴口罩；建议对大于6个月的CF患者每年接种流感疫苗，CF患者的所有家庭成员和照顾这些患者的医疗保健相关人员每年接种流感疫苗；两岁以下的CF患者，可以考虑使用帕利珠单抗来预防呼吸道合胞病毒感染。

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