目前，针对转移性结直肠癌三线治疗的治疗手段是比较多的。首先是包括呋喹替尼在内的小分子抗血管靶向药物，其次是一些化疗药物，比如曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）和雷替曲塞等。除此之外，针对MSI-H或dMMR的患者，还可以采用PD-1单抗进行免疫治疗^[3]。然而，dMMR患者通常只占晚期结直肠癌患者总数的5%左右^[4-5]，因此目前大部分患者是无法使用免疫治疗的。近年来，有关TKI+PD-1联合治疗的临床研究也正处于探索阶段。总体而言，目前的三线治疗标准方案的治疗效果还存在较大上升空间，未来需要更多的治疗方式和更新的靶向药物的加入，从而为更多的晚期结直肠癌患者带来生存获益。

在FRESCO研究开展之前，一些基于国外患者数据研究的TKI药物已经成为了mCRC三线治疗方案的推荐用药，但对于我国患者而言还缺乏安全性和有效性的数据支持。在这个背景下，我们开展了基于中国患者临床数据开展的FRESCO研究。FRESCO是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究^[6]，它的主要目的是探讨呋喹替尼治疗mCRC的疗效和安全性。FRESCO研究共计纳入416名晚期结直肠癌患者，按照2:1的比例将入组的患者随机分至呋喹替尼组（n=278）或安慰剂组（n=138），主要终点为总生存期（OS），次要终点包括患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。从研究的结果来看，呋喹替尼组患者的中位总生存期（mOS）为9.3个月，较安慰剂组显著延长了2.7个月；此外，呋喹替尼组患者的中位无进展生存期（mPFS）也显著延长了1.8个月，同时ORR和DCR也显著高于对照组。在安全性方面，与安慰剂相比，呋喹替尼的肝毒性无明显差异。同时，其主要的不良反应为高血压和蛋白尿，总体可控可恢复。在FRESCO研究的基础上，FRESCO-2研究是一项基于全球的多中心临床研究，它的主要落脚点是探讨呋喹替尼对于全球患者的有效性和安全性，这也是呋喹替尼作为国产原研药迈出国门的重要一步。

近年来，真实世界研究越来越受到学界和政府的重视。相较于入组标准非常严格的传统临床试验而言，真实世界研究更能反映一款药物的安全性和有效性。在呋喹替尼的IV期真实世界研究中^[7]，一共有来自96家研究中心的3005例患者被纳入安全性分析集中。从结果上来看，共有1923例患者（64.0%）呋喹替尼初始剂量为5 mg/天，中位相对剂量强度为85.3%，中位暴露时间为2.7个月，并且与呋喹替尼相关的不良反应总体可控。整体来看，基于真实世界的研究结果与FRESCO和FRESCO-2研究中观察到的呋喹替尼安全性特征基本一致，并未发现新的或显著的安全性信号。

结直肠癌是我国发病率较高的癌种之一。随着我国物质条件的不断丰富，发病率正在逐年攀升。对于经过一线、二线治疗后仍然出现进展的晚期转移性结直肠癌患者而言，TKI类药物是三线治疗方案的重要基石。立足于这一点，围绕TKI类药物与其他药物（比如免疫点抑制剂等）的联合方案是否可以让晚期结直肠癌患者获益就变得极具探索价值。例如，我们之前开展过一项Ib/II期、开放标签、多中心、多队列的临床前研究，主要目的是评估呋喹替尼联合信迪利单抗治疗mCRC的安全性和初步疗效^[8]。从实验结果来看，尽管入组患者的数量较少，但呋喹替尼联合信迪利单抗在mCRC患者中表现出了良好的疗效和耐受性。呋喹替尼在未来可能会参与更多其他的联合治疗方案，其适应证也有可能会进一步扩大，不过这些假设仍需要更为系统的临床研究来检验。

从药物临床实践的角度来看，抗肿瘤药物应该具备三个基本的要素。第一是有效性，新开发的原研药的疗效要比目前的标准方案好；第二是安全性，也就是应该努力地平衡疗效和患者的耐受性；第三则是价格合适，因为我们国家还是一个发展中国家，因此原研药的定价必须同时保护药企和患者的利益，从而在未来能够可持续性地造福更多的肿瘤患者。

近年来，随着我国本土制药企业的发展速度不断加快，目前已经逐渐缩短了与国际顶尖水平之间的差距。原研药走出国门是大势所趋，这就要求药企不要进行同质化的药物研发。因为同质化的药物研发很可能导致无序恶性的价格竞争，并最终影响到整个制药行业的健康。中国的药企应该进行更为多样化的探索，在药物靶点和作用机制上进行更多的挖掘，进而布局更多新的赛道。

在未来，我希望中国的民族制药企业能够走出国门，进入国际市场，从而帮助全球更多的肿瘤患者，我也期待能有越来越多的全球患者能从我们中国自主研发的药物中获益。