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NB003治疗晚期GIST疗效可期丨肿瘤研究展播

2025-03-21作者：论坛报晶资讯

原创

成果名称：Phase 1 study of NB003, a broad-spectrum KIT/PDGFRα inhibitor, in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST)[广谱KIT/PDGFRα抑制剂NB003针对晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的Ⅰ期研究]

发表形式：ASCO GI口头报告、ASCO口头报告

报告专家：李健

主要作者单位：北京大学肿瘤医院

研究简介

研究背景

NB003是一种强效且选择性的KIT/ PDGFRα小分子酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制KIT/PDGFRα中多种原发性和获得性伊马替尼耐药突变。

研究方法

本研究是一项首次在人体进行的Ⅰ期研究，研究对象为伊马替尼和其他标准治疗（SoCs）治疗后病情进展或不耐受的晚期GIST患者。患者每日两次口服 NB003。采用加速滴定的贝叶斯最优区间 (BOIN) 设计。确定最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）后，探索了假定的RP2D（s）以确定RP2D。主要终点是安全性和耐受性。其他终点包括药代动力学（PK）、疗效和通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的突变状态。

研究结果

截至2024年1月10日，42例患者[中位年龄55岁（范围：33~81岁）]；69%男性；71.4% ECOG PS 1；69%为KIT外显子11的原发性突变；中位4线（范围：2~7）TKI治疗在剂量递增阶段接受治疗。测试了七个剂量水平（DL），包括3 mg（1例）、6 mg（1例）、12 mg（3例）、20 mg（15例）、30 mg（15例）、35 mg（4例）、40 mg（3例）。

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是无症状的肌酸激酶（CPK）增加（92.9%）、贫血（78.6%）、谷草转氨酶（AST）增加、面部水肿、白细胞计数减少（各76.2%）、眼周水肿（66.7%）、中性粒细胞计数减少（64.3%）、淀粉酶升高（57.1%）、脂肪酶升高（52.4%）、血小板计数减少（45.2%）、外周水肿（38.1%）。最常见的≥3级TRAEs是贫血（61.9%）、无症状的CPK升高（59.5%）、中性粒细胞计数减少（23.8%）、白细胞计数减少（21.4%）。报告了导致治疗中断的TRAEs患者例数分别为：20 mg DL组2例患者（疲劳、肿瘤出血）；30 mg DL组2例患者（AST增加、白细胞计数减少）；40 mg DL组1例患者（面部水肿）。出现剂量限制性毒性（DLTs）的患者例数分别为：40 mg DL组2例患者（疲劳、面部水肿），30 mg DL组2例患者（发热性中性粒细胞减少、斑丘疹、AST增加）。

在42例接受治疗的患者中，根据研究者评估的mRECISTv1.1，客观缓解率（ORR）为26.2%（11/42，95%CI：13.9~42.0），疾病控制率（DCR）为73.8%（31/42，95% CI：58.0~86.1）。大多数反应（7/11）仍在进行中。基于给药前的ctDNA，在KIT激酶结构域的ATP结合位点和活化环中均存在广泛获得性耐药突变的患者中观察到肿瘤反应（包括3例患者为外显子11/13，3例患者为外显子11/17，2例患者为外显子17，1例患者为外显子16，1例患者为外显子9/17，1例患者未检测到）。ctDNA 中 KIT 突变等位基因分数 (MAF) 的变化与肿瘤大小相对于基线的变化之间存在相关性。

研究结论

对于经过多线治疗的晚期GIST患者，NB003表现出可控的安全性，并且在KIT中广泛的继发性耐药突变中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。基于整体安全性和疗效，RP2D被定义为每天两次，20 mg。目前正在招募不同GIST系的扩展队列。临床试验信息：NCT04936178。

今日肿瘤编译整理自ASCO官网，非本研究最新数据

专家点评

北京大学肿瘤医院李健教授：GIST中最常见的原发性基因突变类型为KIT外显子11突变，其次是KIT外显子9突变。KIT外显子9突变对治疗更具挑战性，因为现有药物有效率较低，如伊马替尼和舒尼替尼可能在初始阶段有效，但一旦失效，后续治疗便面临更多困难。

目前，NB003在入组的KIT外显子9突变的患者中显示出令人惊喜的疗效，主要体现在以下两个方面。第一，NB003能够克服一些原发性耐药问题；第二，继发性耐药主要发生在ATP结合区和KIT活化环，这两处都可能发生新的耐药性基因突变，但是现有的药物往往难以全面覆盖。例如，舒尼替尼对KIT活化环的效果不佳，而对ATP结合区有效；瑞戈替尼则相反，对KIT活化环有效而对ATP结合区效果有限；瑞派替尼虽然属于广谱药物，但针对KIT外显子9和13突变效果较弱。但是，根据目前临床试验数据，无论是在KIT活化环还是ATP结合区，NB003在入组患者中都展现出了显著疗效。这表明我们可能找到了一种真正能够广泛覆盖多种基因突变的药物，为GIST的治疗带来了新的希望。

作者简介

李健教授

通讯作者

主任医师、博士生导师、消化肿瘤内科行政副主任、GCP中心副主任北京大学肿瘤医院主任医师、博士生导师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科行政副主任、GCP中心副主任

主要学术方向：基因分型指导下的消化道肿瘤个体化药物治疗与多学科治疗

责任作者或第一作者发表科研论著30余篇,参编医学专著10本

主要学术团体任职：

中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼青委副主委

中国医师协会外科分会结直肠肝转移学组副主委

中国医师协会外科分会MDT专委会常委兼青委主委

中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼副秘书长

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会委员

中国医促会软组织肿瘤专委会副主任委员

《中华结直肠疾病杂志电子版》编委

《中华临床医师杂志》编委

《中国医学前沿杂志》编委

《肿瘤临床与研究》编委

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中国医学论坛报桂晶晶整理

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