作者：山东省聊城市人民医院影像科 李媛媛 王龙

论坛导读：自20世纪以来，脑科学研究发展迅速，相应的脑功能成像方法也得到了飞速的进步。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可以实现全脑尺度的无创、高灵敏度检测，是目前在认知脑科学领域广泛应用的重要检测手段。然而，传统的fMRI方法过度依赖于局部神经活动血管性反应引起的血流动力学改变，这特别限制了fMRI对认知和精神紊乱等高级脑功能状态的评价。

近年来，基于水分子扩散的功能磁共振成像（functional diffusion MRI，fDMRI）理论的不断发展完善，出现了诸多fDMRI成像新技术，可以实现对脑组织扩散参数的求解，并且能够分别从脑形态、代谢和功能等方面描述生理和病理状态下的脑超微结构改变。随着对脑超微结构认识上的发展，脑细胞外间隙作为以往被忽视的结构空间，逐渐成为国际上的一个研究热点。在此背景下，以往脑神经活动的成像方法也面临着突破的可能性。本文将对基于水分子扩散的磁共振成像方法及其在脑病中的应用进行综述的基础上，探索新型fDMRI方法，实现全脑尺度上对脑微观解剖结构的特异性检测。

在生物组织内，水分子以布朗运动形式的扩散与组织的空间结构有关，从而为在微观探测组织结构的几何形态提供独特的线索。1965年，Stejskal和Tanner首先介绍了如何利用成对的扩散敏感梯度脉冲在核磁共振信号中编码分子的扩散效应。DWI成像时，在常规自旋回波T2加权序列的高频脉冲与数据采集之间，需要在某个方向上180°脉冲前后施加双极扩散敏感梯度脉冲，第一个扩散敏感梯度脉冲使质子自旋去相位，第二个扩散敏感梯度脉冲则使质子复相位重聚。

由于DWI获得的图像不能区分各种热运动、不同方向的分子扩散运动及组织内水分子含量等引起的信号衰减，因此表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值是传统DWI序列中应用最广泛的量化参数，用来描述DWI中不同方向的分子扩散运动的速度和范围，以定量分析病变组织水分子扩散变化。自19世纪80年代以来，DWI作为一种功能成像方法，在中枢神经系统中的应用日益广泛，并逐渐成为神经影像的一个支柱。

临床与基础研究都证实，DWI在诊断脑缺血中的敏感性和特异性明显优于其他常规的形态学检查手段，其能较准确的预判缺血性病变的体积、脑缺血演变规律，这为DWI用于评估病情的严重程度、个体化治疗方案的制定、药物治疗效果的研究及再灌注治疗的预后评估至关重要。在脑肿瘤方面，DWI在脑肿瘤的分级、细胞致密程度等方面具有重要的参考价值。此外，DWI在外伤性脑损伤、新生儿脑病、高血压性脑积水、艾滋病、癫痫及偏头痛等疾病中的诊断也发挥了重要的潜能。

DWI可以通过获取ADC值来间接了解组织结构的特征，然而，这个标量没有完全反映出生物组织内水分子在三维空间的扩散特性。在复杂的脑组织微观结构中，尤其是存在白质神经纤维束的情况下，扩散是存在各向异性的。DTI是由Basser等在1994年基于生物组织扩散的各向异性特征而提出的，该技术方法在180°脉冲前后GX、GY、GZ3个梯度通道上均施加成对的梯度脉冲，即至少于6个不同方向上施加不同大小的扩散敏感梯度对脑组织进行磁共振扩散成像。

通过无创的分析生物组织内水分子各向异性扩散特性，DTI可获得的各项参数指标包括：反映扩散运动快慢的参数—平均扩散率（mean diffusivity，MD）；反映各向异性的指标—部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、相对各向异性（relative anisotropy，RA）及容积比（volume ratio，VR）等。其中，FA值是DTI中较常应用的参数，代表组织的各向异性扩散程度。

由于脑组织的白质神经纤维束表现出明显各向异性扩散的特性，DTI的纤维追踪技术根据脑组织中不同方向的水分子扩散情况来间接反映白质纤维束的完整性。在缺血性疾病中，DTI可以精确定位脑梗死后白质纤维束的受损部位、严重程度，预判临床功能障碍情况，并可充分的对脑梗死后的临床治疗效果及功能的恢复情况进行评估。

在脑肿瘤方面，DTI通过追踪纤维束走行，评估脑肿瘤及其邻近区域组织结构的完整性和连通性，进而间接判断肿瘤的级别和恶性程度。与此同时，通过DTI获得的解剖结构和功能信息可帮助外科医师选择最佳的手术策略或提供术中导航，以便更好地评估预后及治疗效果。此外，DTI在脑发育、衰老及诊断各类中枢神经系统脑病，如精神分裂症、新生儿脑损伤及脑认知障碍等中均具有至关重要的价值。

在没有扩散受限的情况下，水分子在生物组织内的扩散形式被近似为高斯分布。DTI模型建立的前提正是假设水分子在某个方向的扩散运动遵循正态分布，进而从三维空间上反映出生物组织成分中水分子各向异性扩散的特性。然而，由于生物组织的复杂组织结构的特点，其内水分子受多种组织成分的影响而表现为非高斯扩散运动。在此基础上，Jensen等于2005年提出了水分子扩散运动非高斯分布的DKI模型。

相对于DTI的二阶扩散张量，DKI引入了四阶峰度K值来对组织中水分子非高斯扩散运动的受限程度进行量化，高阶统计量的引用可以更好地反映出组织本身的信号特点。DKI模型除了可以获得扩散参数外，还可获得的主要参数包括：反映组织内水分子扩散受限程度的参数—平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）；反映各向异性的指标——峰度各向异性（kurtosis anisotropy，KA）；反映平行或垂直最大特征值方向的指标—轴向峰度（axial kurtosis，AK或K//）及径向峰度（radial kurtosis，RK或K）。因DKI在反映组织微观结构特性方面具有的较高敏感性和特异性，使其在临床上具有很大的应用潜能。

在急性缺血性脑卒中的诊断中，DKI可以在DWI的基础上进一步反映病灶的血流动力学及组织代谢损伤的严重程度信息，同时，可以对急性缺血性脑卒中患者短期治疗的脑组织结构的变化及预后进行有效判断。DKI指标潜在的反映肿瘤细胞密度及细胞的增殖特性，通过DKI成像获得的各项指标可以作为鉴别低、高级别胶质瘤或是区分肿瘤不同组织学亚型的一种无创且诊断准确率较高的临床工具。

此外，基于扩散峰度成像的理论模型可以在早期灵敏的评估神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔兹海默病和亨廷顿病等引起的脑微观组织结构的变化，监测和跟踪疾病进展。另外，DKI在创伤性脑损伤、脑功能区的先天发育异常、精神分裂症等均得到了较好的应用。

基于水分子非高斯扩散运动的DKI模型可以同时获得各向异性扩散特性和扩散受限程度的信息，较DTI对脑微观结构的微小变化更为敏感，但是其无法区分不同组织成分内水分子的扩散运动，也就无法提供不同组织成分的结构信息。与此同时，DWI及DTI扩散敏感度用扩散敏感梯度（b值）来表示，b值的选择可以影响ADC值的准确性及DWI的图像质量。选择较低b值时，DWI图像变形及伪影较少，但获取的ADC值易受其他生理活动如组织微循环灌注的影响，不能有效地反映分子的真实弥散运动；而取较高的b值时，DWI图像噪声大，但其获得的ADC值受血流灌注的影响相对较少，能较好地反映组织内微观水分子的弥散运动。

在此基础上，Le等于1986年首次提出了基于体素内不相干运动（IVIM）理论的成像模型，作为分析不同组织成分信号衰减和梯度b值之间联系的分析方法。该理论考虑了体素内包括单纯的水分子扩散和毛细血管微循环在内的多种组分内水分子的随机运动，应用一系列从低到高若干数值的扩散权值矢量（b）（4个以上）对脑组织进行磁共振扩散成像，根据双指数衰减模型计算出相关参数。

在此模型中，取较高的b值能更为准确地反映组织中慢速组分的弥散运动（ADCslow），取低b值时，在无需对比剂的情况下即可获得组织的快速组分的灌注信息（ADCfast）。近些年多b值IVIM技术已开始应用于人体各部位的研究，包括乳腺、肾脏、肝脏、前列腺、宫颈等部位。IVIM成像在中枢神经系统多应用于脑肿瘤的研究，应用IVIM成像模型能同时获得灌注及扩散两类参数，使得对于脑肿瘤的分级及侵袭性方面的预测价值明显优于肿瘤的形态学信息，提高了诊断准确率。

利用IVIM成像模式获得的灌注参数，可以用来预判肿瘤的新生血管生成或微血管异质性情况，高灌注区域也提示肿瘤活检的潜在靶点。与动态增强MRI相比，IVIM可以在治疗后较短的时间内不需要静脉注射示踪剂的情况下观察到灌注参数变化，从而有益于个体化治疗方案的制定及监测化学疗法或放射疗法的治疗效果，尤其是评估抗血管生成药物或是血管靶向剂的有效性。Surer等利用IVIM成像中的快速扩散部分来检测脑室内的方向依赖性或心脏依赖性的脑脊液波动，进而定量监测脑脊液动力学，这项技术为涉及脑脊液动力学改变的各种疾病提供进一步的研究机理。同时，与单指数模型相比，IVIM的双指数模型能够通过扩散参数值的变化更为准确的评估脑缺血性卒中不同时期的复杂信号变化特点。

5.1脑科学成像仍需要解决的问题

基于IVIM理论的两室模型可以很好地分析组织成分内快、慢速两种组分的表观扩散系数，从而获得不同组织成分的结构信息。然而，双指数模型缺少解剖学结构基础，其可重复性差也是重要缺点。在微观水平，各生物组织的不同结构和特性可影响水分子的扩散。其中，脑细胞外间隙是脑科学尚未充分认识和开发利用的领域。从结构占比的角度，脑细胞外间隙占据活体脑20%的容积空间，以往备受重视的血管只占据3%～5%，余下的70%～80%由神经元和不同类型胶质细胞占据。越来越多的研究表明，脑细胞外间隙及其内类淋巴组织液的引流在细胞间信息传递、干细胞移植、精准医学，乃至认知、睡眠等方面均发挥着重要作用，同时，在疾病发生中也是非常关键的因素和敏感指标。

随着上述脑超微结构空间的解密，推测体素内水分子扩散在细胞内和细胞外间隙是不同的，DTI等成像方法通过采用扩散各向异性获得纤维束的结构信息，但却没有考虑到脑超微结构空间内如脑细胞外间隙、胞膜的通透性等许多组织成分会从微观水平影响水分子的扩散特性。基于此，DWI、DTI、DKI、IVIM等技术都面临着重大突破的可能性。

5.2脑细胞外间隙检测技术方法及新的科学发现

考虑到脑细胞外间隙的重要作用，发明更先进的活体探测技术，解密脑内超微结构是解决上述技术所遇到的发展瓶颈的有效方向。为了解决以上问题，北京大学韩鸿宾教授课题组提出并建立了新型脑细胞外间隙分子扩散测量新技术方法—磁示踪法。与国际上通用的脑浅表区域细胞外间隙测量方法：电化学和光学示踪两类方法相比，该方法综合采用分子探针技术，以射频（radio frequency，RF）作为信号源，成为国际上唯一实现三维各向异性建模计算的测量方法，有效地实现了生物组织不同组分微观结构的定量分析与成像显示。应用该新技术探测并发现了脑内新型分区结构，提出脑分区稳态理论，新方法、脑结构新发现以及新理论在多个前沿生命、科学和信息领域得到应用。

5.3无创脑细胞外间隙分子扩散测量新技术方法的探索

利用现有的通过微创磁示踪法获得的脑细胞外间隙扩散参数的基础，为进一步研究无创脑微观结构分析方法的数学模型提供强有力的支撑。为了解决以上问题，未来将尝试对脑组织施加若干方向上和若干数值的扩散权值矢量（b）对脑组织进行磁共振扩散成像，从而实现一种用于生物组织微观结构检测的无创测量方法。无创脑细胞微环境成像分析方法无需导入示踪分子探针，实现对脑组织内水分子运动的定量分析与成像显示。

未来将在算法、序列、软件及应用等多方面进行深入探索，以期更好地认识脑、保护脑，脑外科等临床科学也将进入细胞学说和细胞微环境理论学说并行发展的新时期。

综上所述，本文对基于水分子扩散的新型功能磁共振成像方法对脑组织结构和功能的应用进行了综述。以往被人们忽略的脑细胞外间隙结构及其内类淋巴组织液的引流途径的解密也将推进脑微观结构活体检测技术的进步。努力对扩散成像模型进行改善，使其更具有特异性和敏感性，以全面解析生理及病理状态下的引起的脑组织各种功能改变，结果将为临床治疗及判断预后提供更多的帮助，扩散成像在将来也有望达到新的里程碑。

来源：李媛媛,王龙,杨世锋,等.磁共振扩散成像在中枢神经系统中的应用及研究进展[J].医学影像学杂志, 2022, 32(09):1577-1580.

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