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中药是天然产物,其化学组成非常复杂。血必净注射液(简称“血必净”)是由红花、赤芍、川芎、丹参和当归五味中药组方而成的中药注射剂,其治疗脓毒症和多器官功能障碍综合征的有效性已被多个大规模临床研究所证实。虽然血必净治疗脓毒症临床有效,但是仍有一些重要的药物科学问题需要回答,包括:血必净治疗脓毒症的作用机制?是什么成分产生治疗脓毒症的药效作用?针对感染引起的机体异常反应,血必净为什么有效?作为天然药物,血必净的批间质量波动是否会影响其临床有效性的稳定?血必净与其他药物合用,是否存在干扰药效和用药安全的药代性质药物相互作用风险?这些重要的科学问题需要“说明白,讲清楚”,才能让医药学界对血必净有更深入的了解,实现精准用药,更好地发挥临床疗效。
李川和姚咏明研究团队,依托国家科技重大专项和国家自然科学基金项目的支撑,历时十余年,系统开展了血必净的药效物质基础和组分药效学研究,发布了多项研究成果,显著提升了血必净的科技含量。
01
血必净的“多成分”药代研究
李川研究员:我们首先开展了血必净的全成分谱分析,共检测、鉴定、定量了来自组成血必净五味中药的9类124种成分(成分剂量,≥0.01 μmol/日),系统揭示了血必净的化学组成。在此基础上,通过开展血必净“多成分”药代研究,系统精准地找出了来自五味组成中药体内暴露显著的12种血必净物质(包括原形成分和代谢物),揭示了影响这些物质暴露的体内过程关键环节,证明静脉注射给药对于充分发挥血必净药效的必要性,填补血必净药代研究空白,为临床合理用药提供了依据。
“多成分”药代研究成功解决了血必净化学组分复杂的难题、实现“化繁为简”,为后续开展血必净药效物质基础研究、搞清楚为什么血必净能有效治疗脓毒症创造了条件。
02
血必净联合抗生素治疗脓毒症的“药代和谐”水平研究
李川研究员:中西医结合用药治疗脓毒症的优势明显,抗生素可控制感染,血必净调节机体异常反应,二者药效协同互补。然而两类药物能否高水平“药代和谐”是中西医结合治疗脓毒症策略的关键。所谓“药代和谐”,是指复方药物的成分间或联合用药的药物间,不发生能干扰药物治疗有效性或安全性的药代性质药物相互作用。
为此,我们系统考察了血必净与14类45种用于脓毒症治疗的抗生素静脉制剂,在分别合用时的“药代和谐”水平及存在的联合用药风险。该研究考察血必净作为“促变药”与抗生素为“受变药”的“血必净-抗生素相互作用”风险,以及抗生素作为“促变药”与血必净为“受变药”的“抗生素-血必净相互作用”风险。该项研究要求:若联合用药的药代性质药物相互作用风险低(即高水平“药代和谐”),应提供科学证据;若存在风险,则应搞清楚风险的性质、物质基础及规避方法。
研究结果表明:在临床用药剂量下,血必净联合抗生素治疗脓毒症高水平“药代和谐”,这表明两类药物协同发挥治疗脓毒症的药效作用不易受药代性质药物相互作用干扰。
03
血必净治疗脓毒症的作用机制研究
姚咏明教授:我们一直做脓毒症的研究 ,特别关注中医药、中西医结合在这个复杂疾病中的作用。开展血必净的研究工作始于2005年,重点是围绕脓毒症发病机制中的三个主要环节,包括失控炎症反应、免疫功能紊乱、以及凝血功能障碍展开的,获得了一些成果。
通过动物实验、细胞实验,证明血必净能够减轻早期炎症因子的表达,更重要的是对晚期炎症介质“高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)”有非常强的抑制效应,进而减轻炎症损害,改善动物的预后。
血必净作用的靶细胞,主要是介导机体免疫抑制的一个重要的T细胞亚型,即调节性T细胞,它是通过抑制或减轻机体免疫应答,特别是促进了调节性T细胞的凋亡,从而改善了对效应T细胞的抑制作用,进而改善机体免疫功能。
血必净对凝血功能的作用,一是血必净能有效下调单核细胞介导的组织因子释放,这是个新的发现;二是血必净也能通过一系列细胞内的信号作用,比如说减轻内质网应激,从而减轻内皮细胞介导的组织因子释放,而组织因子是介导DIC非常重要的触发因子。
这些研究结果显示出,血必净通过控制炎症反应,调节免疫应答以及改善凝血功能障碍这三个环节,改善了脓毒症的不良预后。
04
血必净治疗脓毒症的组分药效学研究
姚咏明教授:中药注射剂的物质基础、有效成分是很多专家关心的问题。在血必净整体作用的基础上,我与李川的两个团队开展了长达十多年的合作,这个工作做的非常艰苦。
血必净的成分非常复杂,我们经过大量的细胞实验,网络药理学,药代、药动,结合生物学实验,筛选出6种有效的成分。我们做了6种成分的单一作用,也做了联合作用,证明它们在改善免疫应答,控制炎症反应以及改善凝血方面都有很好的效果。这些成分现在已经搞得比较清楚了,它的整体作用机制、作用细胞、作用环节基本阐明了,研究成果2024年1月在SCI期刊 《Acta Pharmacologica Sinica》(药理学报)发表。这些成果的取得,较好的诠释和回答了血必净为什么会在不同环节,不同靶点,通过不同途径治疗脓毒症的问题。
这些研究给了我们很多启发。脓毒症是一种极其复杂的感染并发症,它涉及的环节、通路、分子是多方面的,多维度的。靠“钥匙和锁”这种传统观念,显然难以解决这种复杂疾病。所以在研究方式上,应该借鉴血必净这种多靶点、多环节、多通路作用的研究模式。结合白春学教授和邱海波教授分别在《Critical Care Medicine》(重症医学)和《JAMA Internal Medicine》(JAMA内科学)发表的血必净治疗重症肺炎和脓毒症疗效的RCT研究成果,从药效物质基础、作用机制和临床疗效等多方面形成相互支撑的研究证据,才能全面“说明白,讲清楚”复方中药注射剂的临床价值。
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