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作者：海军军医大学第一附属医院（上海长海医院） 边岩 高野 王洛伟
食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，据2022年全球癌统计数据显示，食管癌位于所有癌症中发病率第十一位，死亡率第七位。由于食管癌早期无典型临床症状，80%左右的患者发现时即为中晚期。因此，改善患者预后很大程度上依靠早期筛查。采用简便可靠的非侵入性筛查方式，对庞大的筛查目标人群进行内镜前的风险分层是一种高效可行的筛查策略。
我国自2005年相继启动了一系列癌症筛查和早诊早治项目，其中包括三大国家重大公共卫生专项:农村、淮河流域和城市癌症早诊早治项目。这三大项目均包含了对高发地区和高危人群食管癌的内镜筛查，主要采用上消化道内镜结合染色或图像增强内镜，筛查主要针对年龄45-75岁，居住在食管癌高发地区或合并食管癌危险因素的高危人群,进行上消化道内镜检查。
然而即使在我国食管癌高发区，发现1例食管癌或高级别上皮内瘤变仍需筛查54.4名受检者，超过98%的内镜筛查为阴性结果。再加上我国人口基数庞大，而消化内镜医师和内镜诊疗设备配置相对不足,难以满足人群筛查需要。
北京大学肿瘤医院开展的食管癌“一步法”内镜筛查的整群随机对照研究的9年随访结果显示，“一步法”内镜筛查组与对照组相比食管癌发病率和死亡率下降并无统计学意义。这表明,现行的“一步法”内镜筛查策略仍有待进一步优化，探索内镜检查前的非侵入性风险分层方法可能有助于提高筛查的应用效果。
早在20世纪我国就采用食管拉网作为食管癌、贲门癌筛查的工具（图1）。据统计，该技术在发明的近三十年间，在我国高风险区行食管拉网检查达36万例次，并检出食管癌、贲门癌近三万例。
1997年发表的一项研究显示，传统拉网识别ESCC的灵敏度和特异度分别为44%和99%，识别鳞状异型增生的灵敏度和特异度分别为47%和81%。由于该技术较低的准确性和较强的不适感，目前已很少应用于人群筛查。
图1 球囊拉网细胞采集器
新型食管细胞采集技术则利用了可溶解明胶胶囊包裹的压缩网状海绵。受检者随水吞服后明胶溶解，海绵可在贲门下方膨胀。利用系线将其拉出的过程中，海绵可以充分收集贲门和食道细胞。
与传统拉网细胞学相比，细胞采集效率和患者耐受性均显著提高。目前已有多项大型研究展示了新型食管细胞收集装置在EAC和Barrett食管上的诊断价值，提示新型食管细胞收集装置可作为EAC及其癌前病变的一种有效筛查工具。2014年，来自伊朗的一项小样本研究显示新型食管细胞收集装置结合P53免疫组化诊断食管鳞状上皮异型增生的灵敏度和特异度分别为100%和97%。
2023年，我国团队在食管拉网细胞学和国外细胞采集器的基础上改良研制了新型食管细胞富集器（图2），细胞采集量由50万个提升至600万个，并采用机器学习辅助的食管细胞学诊断技术在我国开展全国多中心食管癌筛查研究。该筛查技术诊断食管癌的灵敏度和特异度达到了94.5%和91.9%，并可实现内镜检查前的初筛，有效减少低风险人群的无效内镜检查。
《中国食管癌筛查与早诊早治指南（2022年，北京）》已推荐该筛查技术用于食管癌高发地区与高危人群的内镜检查前初筛。图2 新型食管细胞收集装置及其使用方法
食管癌传统血液标志物主要依靠肿瘤相关抗体，其诊断食管癌的准确性有待进一步提升。近年来以液体活检技术为代表的相关新型肿瘤标志物在食管癌早期诊断中取得一定进展（图3）。
Bian等采用一项OTOP2联合KCNA3双靶标循环游离DNA甲基化检测方法对食管癌的敏感性和特异性分别为87.4%和93.3%，对Ⅰ-Ⅳ期食管癌的检出率分别为78.5%、87.3%、92.5%、96.9%。并且，该方法还可检出52.1%的高级别上皮内瘤变患者。
Miyoshi等从三个公共数据集中鉴定出18个miRNA，其中8个在循环游离RNA中得到充分验证，在两个独立验证队列中的AUC值分别为0.80和0.89，在两个前瞻性队列中的AUC分别为0.92和0.93。
Ibuki等则发现了3个具有诊断价值的循环游离miRNA，AUC值可达0.95。
Sun等报道了由3种肿瘤相关自身抗体和3种血浆miRNA组成的诊断模型对ESCC具有较高的诊断价值，AUC值为0.89。
暨南大学联合汕头大学和安阳市肿瘤医院团队在ESCC患者唾液外泌体中鉴定出2种特异性富集的转运RNA 源性小RNA,并在大规模人群中验证了其诊断准确性(灵敏度90.50%、特异度94.20%)和预后预测价值。
图3 液体活检的主要检测方法和应用场景
食管癌早期筛查对于降低死亡率和提高生存率具有重要意义。目前，食管癌初筛亟需简易可靠的非侵入性风险分层方法，以提高内镜筛查的效率和应用效果。
以新型食管细胞采集及检测技术、新型食管癌诊断标志物等为代表的新技术新方法为食管癌初筛提供了新策略。食管癌筛查新技术有效提高了食管癌早期诊断的灵敏度和特异度，可对筛查人群进行有效的风险分层，从而进一步优化诊疗资源配置，具有广泛的应用前景。
有效的早期筛查是降低食管癌死亡率和提高生存率的关键。
新型食管细胞收集装置比传统方法更高效更舒适，诊断准确度和患者接受度均显著提高。
新型食管癌标志物在食管癌的早期诊断、治疗监测及预后评估中具有重要价值。
参考文献
中国医师协会内镜医师分会常务委员兼总干事
中华医学会消化内镜学分会内镜清洗消毒学组副组长
国家消化内科专业质控中心副主任委员
上海医师协会消化内镜医师分会副会长
《中华消化内镜杂志》编委
《医学参考报-消化内镜频道》编辑部主任兼副主编
第三届“国之名医”获得者
医学博士，入选及主持国家博新计划、国自然青年项目、上海市晨光计划等多项课题及人才计划，入选全军优秀博士学位论文
中国工程院医学期刊Frontiers of medicine青年编委，JTIM（IF 7.4）青年编委
主要研究方向为食管癌早诊早治、食管癌演进机制
以第一作者发表Lancet Gastroenterol Hepatol、J Hematol & Oncol等SCI论文二十余篇，执笔国家指南、专家共识6部
师从李兆申院士
主要研究方向为食管癌早期诊治和发病机制
发表SCI论文7篇，最高影响因子40.4
1.单选题：以下哪种方法已经逐渐被新型食管细胞收集装置所取代？
A.内镜检查
B.食管拉网细胞学检查
C.血液检测
D.X光检查
2.多选题：液体活检在食管癌中的应用包括以下哪些方面？
A.早期诊断
B.治疗反应监测
C.预后评估
D.肿瘤组织取样
答案：食管癌可分为鳞状细胞癌、食管和食管胃交界处腺癌、腺样囊性癌、腺鳞癌和黏液表皮样癌、未分化癌、神经内分泌肿瘤6种组织学分型，其中食管鳞状细胞癌（最常见）和食管腺癌为主要类型。
答案：ABCD
8个要点掌握内镜下碘染色如何诊断早期食管癌丨消化质控3
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