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北京时间11月9日，呋喹替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗经治转移性结直肠癌（mCRC）。呋喹替尼的此次获批为全球晚期转移性结直肠癌患者带来了新的希望，也彰显了我国原研创新药的研发水平，为全球结直肠癌领域贡献了中国智慧。
呋喹替尼是我国自主研发的小分子TKI，首次合成诞生于2007年，并于2017年完成了III期临床研究[1]，2018年被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期肠癌的治疗，并连续5年在《CSCO结直肠癌诊疗指南》中成为mCRC患者三线治疗标准方案的Ⅰ级推荐[2]。如今，基于FRESCO和FRESCO-2研究[3]的成果，呋喹替尼于本月在FDA获批上市。
近日，本报就呋喹替尼海外上市的影响与意义等问题采访了浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心张苏展教授，现将内容整理如下，以飨读者。
张苏展 教授
浙江大学教授，主任医师，博士导师
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心主任
国际大学结直肠外科协会(IUSCR)区域主席
中国临床肿瘤协会常务理事，结直肠癌专家委员会前任主任委员
中国抗癌协会常务理事, 全国大肠癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会常委
国家卫健委结直肠癌早诊早治专家组组长
从国内到国际，
大型III期临床研究筑牢根基
近日，呋喹替尼获得美国食品药品监督管理局批准用于晚期结直肠癌三线治疗，您对于呋喹替尼成功出海有何感受?
张苏展教授
结直肠癌是非常高发的恶性肿瘤，由于生活习惯的关系，欧美地区的发病率比我国更高。虽然近几年来，我国东南沿海较发达地区，结直肠癌的发病率明显升高，但是总体上仍不及欧美国家。对此，尽管欧美国家已经针对性地采取了一些措施，如开展早期筛查与诊断，但在临床上仍有约20%的患者在诊断时就已发生转移。可以看到，即便是在医疗技术较为发达的今天，mCRC的治疗效果仍不能令人满意。目前，IV期结直肠癌在诊断后的5年生存率不足20%，晚期结直肠癌仍存在着巨大的未满足需求。
呋喹替尼在国内外的成功上市为这类患者提供了更大的选择空间。作为由我国自主研发的mCRC三线治疗用药，呋喹替尼在FRESCO和FRESCO-2研究中表现出了良好的有效性与可控的安全性。
FRESCO研究[1]作为我国多中心大型III期临床研究，获得了中位PFS 3.71个月，中位OS 9.3个月的成绩，且整体安全可控，刷新了晚期肠癌三线治疗的生存记录，使得呋喹替尼能够在我国率先上市，造福mCRC患者。
FRESCO-2研究[3]纳入了多个国家和地区的患者，是一项全球多中心的III期临床研究。结果显示，FRESCO-2研究与FRESCO研究保持了高度一致，中位PFS达3.7个月，即便是用于已接受常规三线治疗的患者（瑞戈非尼和TAS-102），呋喹替尼的后线OS也能达到7.4个月。这表明，呋喹替尼不仅可以用于mCRC的三线治疗，在既往三线标准治疗失败的患者中也有潜在的应用价值，这提示了呋喹替尼的抗肿瘤活性。
凭借FRESCO和FRESCO-2研究的成果，呋喹替尼在FDA获批晚期肠癌三线适应证，我国自主研发的创新药也因此得以扬帆远航。
持续开拓适用场景，
助力呋喹替尼惠及全球
可否请您从临床实践的角度，谈谈呋喹替尼在晚期肠癌三线治疗中的应用?
呋喹替尼自2018年上市后，于2019年写入了《CSCO结直肠癌诊疗指南》[2]，以1A类证据成为了mCRC三线治疗的I级推荐，也是我国现阶段晚期结直肠癌后线治疗的主要药物之一。
在FRESCO中国研究和FRESCO-2全球研究的亚组分析中可以看到，呋喹替尼无论在肝转移、肺转移还是既往应用过抗VEGF或抗EGFR治疗的患者中，与安慰剂组相比，OS和PFS皆倾向于呋喹替尼组获益。同时，呋喹替尼作为抗血管生成小分子TKI，以其口服给药方式及可控的安全性，在过去的三年疫情期间帮助患者居家控制病情，延缓了疾病的进展。
此外，自呋喹替尼国内上市以来，我国结直肠癌领域的众多学者还对它进行了真实世界探索研究。呋喹替尼联合免疫、化疗等全身治疗以及放疗、介入等局部治疗的相关研究如雨后春笋般相继开展，从结直肠癌围术期到姑息治疗的各阶段均进行了探索[4-6]，虽然部分研究是小样本研究，但仍取得了与标准治疗方案可以媲美的数据结果。
作为一名外科医生，我也十分关注药物对晚期结直肠癌患者的客观有效率、缩瘤率和围术期停药的时间。在相关研究中，呋喹替尼联合双药化疗取得了一线治疗ORR 82.9%[7]、二线治疗ORR 40.5%[4]、一线维持联合卡培他滨DCR 100%的好成绩[8]，充分显示了临床用药前移的可行性。在安全性方面，呋喹替尼的不良反应多为高血压和手足综合征，临床上这些不良反应易于控制和管理，也为药物的联合应用提供了更多的可选择空间。
您对于呋喹替尼出海以及未来探索有何寄语与展望?
呋喹替尼此次获得美国FDA批准上市，为它的临床研究与应用提供了更大的空间。相信随着全球范围的上市，呋喹替尼将会吸引更多的研究者发起相关研究，呋喹替尼也将有机会在更多的场景下展现其潜在价值。期待呋喹替尼可以在全球更大规模的人群中得到验证，同时基于人种等特异性差异开展更深入的探索，也期待呋喹替尼能在更多实体瘤中布局，中外携手，共同发掘呋喹替尼的应用价值。
[1] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.
[2] 《CSCO结直肠癌诊疗指南》
[3] Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53.
[4] Wensi Zhao, et al. Efficacy and safety of fruquintinib plus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: A multicenter, single-arm phase 2 trial. ASCO 2023.
[5] Miaomiao Gou, Huan Yan, Liu Tie E, Zhikuan Wang, Haiyan Si, Shiyun Chen, Yuting Pan, Runjia Fan, Niansong Qian, and Guanghai Dai.Fruquintinib combination with sintilimab in refractory metastatic colorectal cancer patients in China. Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl, 4028-402.
[6] Chen Yajie, et al. Stereotactic ablative radiotherapy combined with fruquintinib and tislelizumab in metastatic colorectal cancer : Preliminary findings from a single-arm, prospective phase II trial (RIFLE). 2023 ESMO.
[7] Zhou F , Wang W, Xia L, et al. Updated results from the multicenter phaseII study of fruquintinib plus mFOLFOX6/FOLFIRI as first-line therapy in advanced metastatic colorectal cancer (mCRC). 2023 ESMO, Abstr 612P.
W Li, et al. First report of the safety/tolerability and preliminary antitumor activity of fruquintinib plus capecitabine versus capecitabine as maintenance treatment for metastatic colorectal cancer: an open-label, randomized phase Ib/II study. 2023 ESMO.
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