目前，晚期肝细胞癌的一线治疗包括免疫疗法和酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼。然而，对于索拉非尼治疗后进展的患者，后续系统治疗选择包括瑞格非尼、卡博替尼和雷莫西尤单抗（仅针对AFP≥400 ng/ml的患者）。尽管如此，这些疗法的总生存期仍然不理想，中位生存期仅为8.5～10.6个月。

近年来PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的联合疗法，也被批准用于索拉非尼治疗后晚期肝细胞癌患者的后续治疗选择。在CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗单药治疗展示了持久的客观缓解率（ORR 14%）和中位总生存期（15.6个月）。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合疗法通过互补机制增强抗肿瘤免疫反应，并在多种肿瘤类型中显示出疗效。

CheckMate 040是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期随机研究，研究对象为晚期肝细胞癌患者（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01658878）。该研究在亚洲、欧洲和北美的31个中心进行。参与者需年满18岁，具有组织学确诊的晚期肝细胞癌，有无乙型或丙型肝炎病毒感染均可；不适合手术或局部治疗，对索拉非尼耐受不良或病情进展；Child–Pugh A级；东部肿瘤协作组（ECOG）性能状态评分为0或1。所有患者在入组前均签署了书面知情同意书。

患者被随机分为三组，接受不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗静脉注射。A组接受纳武利尤单抗 1 mg/kg和伊匹木单抗 3 mg/kg，每三周一次，共四次；B组接受纳武利尤单抗 3 mg/kg和伊匹木单抗 1 mg/kg，每三周一次，共四次；这两组随后每两周接受一次纳武利尤单抗 240 mg。C组接受纳武利尤单抗 3 mg/kg，每两周一次，加伊匹木单抗 1 mg/kg，每六周一次。

基线特征和患者分布

· 2016年1月4日至2016年9月26日间，共有148名患者被随机分配到三个治疗组：A组50名，B组49名，C组49名。

· 截至2021年9月28日，最短随访时间为60个月，中位随访时间为62.6个月（范围60-69个月）。

· 三个治疗组的基线人口统计和疾病特征相似，大多数患者为BCLC C期（≥86%），HBV感染为最常见的肝细胞癌病因，86%-92%的患者存在肝外扩散或血管侵犯。

· 各组中AFP≥400 μg/l的患者占37%至50%，肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者占16%至20%。

· 大多数患者（≥98%）接受过索拉非尼治疗，主要因疾病进展而停止治疗。

· 28%的患者接受过两种或更多的先前治疗方案，包括酪氨酸激酶抑制剂、化疗和其他靶向药物。

疗效

· 由研究者评估的客观缓解率（ORR）：A组34%（95% CI 21%-49%），B组27%（95% CI 15%-41%），C组29%（95% CI 17%-43%）。

· 由独立中心评审（BICR）评估的ORR：A组32%（95% CI 20%-47%），B组31%（95% CI 18%-45%），C组31%（95% CI 18%-45%）。

· 中位缓解持续时间（DOR）：A组51.2个月（95% CI 12.6个月-不可估计），B组15.2个月（95% CI 7.1个月-不可估计），C组21.7个月（95% CI 4.2个月-不可估计）。

· 中位总生存期（OS）：A组22.2个月（95% CI 9.4-54.8个月），B组12.5个月（95% CI 7.6-16.4个月），C组12.7个月（95% CI 7.4-30.5个月）。

· 36个月的OS率分别为42%、26%和30%；60个月的OS率分别为29%、19%和21%。

生物标志物分析

· 在A组和B组，无论病毒病因如何，均观察到缓解；在所有治疗组中，无论肿瘤细胞PD-L1表达或基线AFP状态如何，均观察到缓解。

· 在A组中，基线AFP<400 μg/l的患者比AFP≥400 μg/l的患者有更高的3年OS率。

· 在B组和C组中，HCV感染的患者比未感染肝细胞癌病因的患者有更长的OS趋势。

安全性

· 治疗相关不良事件（TRAEs）：A组94%，B组71%，C组81%；3/4级TRAEs分别为55%、31%和35%。

· 最常见的3/4级TRAEs包括AST升高、ALT升高、脂肪酶升高和低钠血症。

· 没有报告因治疗引起的肝衰竭病例。

· A组报告了一例治疗相关死亡（5级肺炎），在五年随访期间没有额外的5级事件。

免疫不良事件（IMAEs）

· IMAEs在A组报告较多，且需要免疫调节药物治疗的比例较高。

· 最常见的导致停药的IMAEs是肝炎、肺炎和腹泻、结肠炎。

这项研究提供了关于晚期肝细胞癌患者二线免疫疗法组合的最长随访数据。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（A组）在临床上具有持续的疗效，包括较高的响应率和长期生存率。并且治疗响应不受肿瘤细胞PD-L1表达或基线AFP状态的影响，并且在不同患者亚组中均显示出临床活性。

来源：国际肝胆资讯